Fasen II koe neoadjuvanttisesta Thymalfasinista, PD-1-estäjästä ja kemoradioterapiasta cStage III GEJ-adenokarsinoomaan

Osallistumiskriteerit:

Ikä 18–75 vuotta, sukupuolesta riippumatta. Histologisesti varmistettu ruokatorven ja mahalaukun liitoksen (GEJ) syöpä, joka on saanut neoadjuvanttista hoitoa, patologian vahvistaessa, että se on pääasiassa adenokarsinooma. Vain Siewert-tyypin III ja Siewert-tyypin II tapaukset, jotka eivät vaadi yhdistettyä torakotomiaa, ovat kelvollisia.

Kasvainvaihe vahvistettu cStage III:ksi, soveltuu parantavaan R0-resektioon, kuten määritetty gastroenterologisen kirurgin ja radiologisen teknikon arvioinnissa ennen osallistumista. Potilaiden on suostuttava neoadjuvanttiin kemioimmunoradioterapiaan ja radikaaliin leikkaukseen.

Potilaiden ei saa olla saanut aiempaa systemaattista hoitoa nykyiseen sairauteen, mukaan lukien leikkaus, antikasvainkemoterapia, sädehoito tai immunoterapia.

Odotettu elossaolo ≥6 kuukautta. Mitattu kasvainpesäkkeet RECIST v1.1 -kriteerien mukaan. Preoperatiivinen ECOG-toimintakykyarvosana 0 tai 1. Hyvä sydämen toiminta, kykenevä parantavaan resektioon. Jos on kliinisiä indikaatioita, potilailla, joilla on taustalla iskeeminen, läppäsairaus tai muut vakavat sydäntilat, tulee olla kardiologin preoperatiivinen arviointi.

Normaali pääelinten toiminta seuraavin laboratoriokriteerein:

Absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä (ANC) ≥ 1,2 × 10^9/l ilman granulocyyttien kasvutekijän käyttöä viimeisen 14 päivän aikana.

Verihiutaleiden määrä ≥ 100 × 10^9/l ilman verensiirtoa viimeisen 14 päivän aikana.

Hemoglobiini > 8 g/dl ilman verensiirtoa tai erytropoietiinin käyttöä viimeisen 14 päivän aikana.

Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN); jos kokonaisbilirubiini > 1,5 × ULN mutta suora bilirubiini ≤ ULN, sisällyttäminen on sallittu.

Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN.

Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN ja kreatiniinin puhdistus (laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla) ≥ 60 ml/min.

Hyytymistoiminta määritelty kansainvälisen normalisoidun suhteen (INR) tai protrombiiniajan (PT) ≤ 1,5 × ULN.

Normaali kilpirauhasen toiminta, määritelty tyreotropiinin (TSH) normaalin alueen sisällä. Jos perusarvo TSH on normaalin alueen ulkopuolella, potilaat, joilla on normaali kokonais-T3 (tai FT3) ja FT4-tasot, voivat silti olla kelvollisia.

Normaali alue sydänlihasten entsyymiprofiilille (potilaat, joilla on yksittäisiä laboratorioepänormaalisuuksia, joita tutkija pitää kliinisesti merkityksettöminä, voidaan silti sisällyttää).

Kilpirauhasen toimintatestit (TSH, FT3/FT4) normaalin rajojen sisällä tai pienillä kliinisesti merkityksettömillä poikkeamilla.

Paino ≥ 40 kg (mukaan lukien) tai BMI > 18,5. Naispotilaat: Täytyy olla menopaussin jälkeinen (ei kuukautisia vähintään vuoteen ilman muita syitä) tai kirurgisesti sterilisoitu (munasarjojen ja/tai kohdun poisto). Hedelmällisyysikäiset naiset tulee olla negatiivisen raskaustestin tuloksen sisällä 7 päivää ennen ensimmäistä annosta. Suostu käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä (vuosittainen epäonnistumisprosentti < 1 %) tai pidättäytyä heteroseksuaalisesta yhdynnästä informoidun suostumuksen hetkestä vähintään 120 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen tai 9 kuukautta leikkauksen jälkeen.

Osallistuja on lukenut, ymmärtänyt ja allekirjoittanut informoidun suostumuksen lomakkeen.

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat, joilla on historia muista pahanlaatuisista kasvaimista viimeisen 5 vuoden aikana tai samanaikaisista pahanlaatuisista kasvaimista. Poikkeuksina parannetut paikalliset kasvaimet, kuten ihon basaliosolusyöpä, ihon levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, paikallaan oleva eturauhassyöpä, paikallaan oleva kohdunkaulansyöpä, paikallaan oleva rintasyöpä, vaiheen I keuhkosyöpä ja vaiheen I paksusuolen syöpä.

Potilaat, jotka suunnittelevat elin- tai luuydinsiirtoa tai ovat aiemmin saaneet sellaisen.

Potilaat, jotka ovat saaneet verensiirron 2 viikkoa ennen ensimmäistä annosta, joilla on verenvuotohistoria tai jotka ovat kokeneet mitä tahansa vakavia verenvuototapahtumia (aste 3 tai korkeampi CTCAE 4.0:n mukaan) 4 viikkoa ennen seulontaa.

Potilaat, joilla on hyytymishäiriöitä ja verenvuototaipumus (INR > 1,5 ilman antikoagulantteja). Potilaat, jotka käyttävät antikoagulantteja tai K-vitamiinin antagonisteja kuten varfariinia, hepariinia tai vastaavia lääkkeitä, voivat osallistua, jos INR ≤ 1,5, pienen annoksen varfariini (1 mg/päivä) tai aspiriini (≤ 100 mg/päivä) on sallittu ehkäisevään käyttöön.

Potilaat, joilla on valtimo-/laskimotromboembolisia tapahtumia 6 kuukautta ennen seulontaa, kuten aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset), syvä laskimotromboosi (pois lukien kemoterapian jälkeen ratkaistut tapaukset) ja keuhkoembolia.

Potilaat, joilla on sydäninfarkti, hallitsematon rytmihäiriö (mukaan lukien QTc-väli ≥ 450 ms miehillä ja ≥ 470 ms naisilla, käyttäen Fridericia-kaavaa) 6 kuukautta ennen ensimmäistä annosta. NYHA-luokan III–IV sydämen vajaatoiminta tai LVEF < 50 % sydänkaikukuvauksessa.

Virtsan analyysi osoittaa proteiiniuria ≥ ++ ja 24 tunnin virtsaproteiini > 1,0 g. Tekijät, jotka vaikuttavat suun kautta annettavan lääkkeen imeytymiseen (esim. nielemiskyvyttömyys, krooninen ripuli, suoliston tukos).

Potilaat, joilla on HIV-tartunta. Potilaat, joilla on aktiivinen tuberkuloosi. Potilaat, joilla on pitkäaikaisia parantumattomia haavoja tai murtumien epätäydellinen paraneminen. Potilaat, joilla on interstitiaalinen keuhkokuume, pölykeuhko, sädekeuhkokuume, lääkkeestä aiheutuva keuhkokuume tai vakavasti heikentynyt keuhkotoiminta, joka voisi häiritä epäillyn lääkkeestä aiheutuvan keuhkomyrkytyksen havaitsemista ja hoitoa.

Potilaat, joilla on tunnettu aktiivinen tai epäilty autoimmuunisairaus, paitsi ne, jotka ovat vakaassa tilassa ilman systemaattista immunosuppressiivista hoitoa.

Vakavat krooniset autoimmuunisairaudet kuten systeeminen lupus erythematosus; potilaat, joilla on historia haavaisesta paksusuolen tulehduksesta, Crohnin taudista tai ärsytystä suolistosta; historia sarkoidoosista tai tuberkuloosista; aktiivinen hepatiitti B tai C ja HIV-tartunta. Hyvin kontrolloidut ei-vakavat autoimmuunisairaudet kuten ihottuma, niveltulehdus, psoriaasi voidaan sisällyttää. Potilaat, joilla on hepatiitti B -viruksen titrit < 500 kopiota/ml, voivat osallistua.

Potilaat, jotka vaativat systemaattisia kortikosteroideja (> 10 mg/päivä prednisolonia vastaava) tai muita immunosuppressiivisia lääkkeitä 14 päivää ennen ensimmäistä annosta tai tutkimuksen aikana. Paikalliset topikaaliset tai inhalaatiosteroidit tai lisämunuaisen korvaushoito (≤ 10 mg/päivä prednisolonia vastaava) ovat sallittuja.

Aktiiviset infektiot, jotka vaativat systemaattista hoitoa 14 päivää ennen ensimmäistä annosta. Ennaltaehkäisevä antibioottihoidon (esim. virtsatietulehduksen tai COPD:n vuoksi) on sallittu.

Potilaat, jotka ovat saaneet eläviä rokotteita 28 päivää ennen ensimmäistä annosta. Kausi-influensan inaktivoitujen virusrokotteiden on sallittu.

Potilaat, joita on aiemmin hoidettu tarkistuspisteen estäjillä kuten PD-1, PD-L1 tai CTLA-4 -estäjillä.

Potilaat, jotka ovat saaneet immunomodulaatorisia hoitoja (esim. tymopentiini, tymalfasiini, interferonit, CAR-T-hoito) 6 kuukautta ennen ensimmäistä annosta.

Potilaat, jotka saavat parhaillaan muita kliinisiä tutkimushoitoja tai suunnittelevat aloittavansa tämän tutkimushoidon kuukauden kuluessa edellisen kliinisen tutkimushoidon päättymisestä.

Tunnettu allergia tai sietämättömyys mihin tahansa tutkimuslääkkeeseen tai sen ainesosiin. Alkoholin, huumeiden tai aineiden väärinkäytön historia. Potilaat, jotka ovat lopettaneet juomisen, voidaan sisällyttää.

Potilaat, jotka eivät noudata lääkärin ohjeita, määrättyjä lääkkeitä tai joilla on epätäydelliset tiedot, jotka vaikuttavat tehon tai turvallisuuden arviointeihin.

Raskaana olevat tai imettävät naiset. Potilaat, joilla on olosuhteet, jotka lisäävät riskiä osallistua tutkimukseen tai käyttää tutkimuslääkettä, tai muut vakavat, akuutit tai krooniset sairaudet, jotka tutkija pitää sopimattomina.

Mikä tahansa muu tila, jonka tutkija pitää sopimattomana kliiniseen tutkimukseen.