Fáze I/II studie k vyhodnocení přípravku XNW34017 u pacientů s pokročilým nebo metastazujícím solidním nádorem

Kritéria zařazení:

1. Fáze eskalace dávky: Subjekty s pokročilými a/nebo metastatickými maligními solidními tumory, u kterých selhala standardní léčba nebo kterým chybí účinná standardní léčba, a které mají histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu.

2. Fáze expanze dávky, včetně, ale ne omezeno na: Pokročilý a/nebo metastatický malobuněčný karcinom plic, karcinom prostaty atd., s progresí onemocnění potvrzenou histopatologií a selháním následujících protinádorových léčeb:

   Malobuněčný karcinom plic: Pacienti s malobuněčným karcinomem plic, u kterých došlo k progresi nebo relapsu po absolvování alespoň dvou předchozích systémových léčebných režimů.

   Metastatický kastračně rezistentní karcinom prostaty (mCRPC): Pacienti, kteří dříve podstoupili léčbu enzalutamidem nebo abirateronem a u kterých došlo k progresi onemocnění. Při screeningu by měla být hladina testosteronu v séru na kastračních úrovních (≤ 50 ng/dL nebo ≤ 1,73 nmol/L). U pacientů, kteří nepodstoupili bilaterální orchiektomii, by měla být LHRHa terapie podávána ≥ 4 týdny před první dávkou studijní léčby a pokračovat po celou dobu studie.

3. Subjekt musí být ve věku ≥ 18 let v době podepsání informovaného souhlasu.
4. Alespoň jedno měřitelné ložisko podle kritérií RECIST 1.1 (použitelné pro doplňovací kohortu a fázi expanze dávky).
5. Výkonnostní stav dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1.

6. Úrovně funkce orgánů subjektu musí splňovat následující požadavky do 7 dnů před první dávkou:

   Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×10^9/L, počet trombocytů ≥ 100×10^9/L, hemoglobin ≥ 90 g/L; Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce) nebo Sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5násobek horní hranice normálu; Hladiny aspartátaminotransferázy (AST) a alaninaminotransferázy (ALT) ≤ 2,5násobek horní hranice normálu (ULN), u pacientů s rakovinou jater/jaterními metastázami by měly být AST/ALT ≤ 5×ULN; Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN), u pacientů s Gilbertovým syndromem musí být přímý bilirubin (DBIL) ≤ 2×ULN; Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,2 (bez antikoagulační léčby), Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,25×ULN; u subjektů, které jsou na stabilní dávce antikoagulační terapie (např. warfarin) ≥8 týdnů, musí být INR ≤3.

7. Předpokládaná délka života ≥ 12 týdnů.
8. Ženské účastnice s reprodukčním potenciálem musí podstoupit těhotenský test z moči nebo séra do 7 dnů před zahájením studijního léku a výsledek musí být negativní. Pokud je těhotenský test z moči pozitivní nebo nejednoznačný, musí být proveden těhotenský test ze séra.
9. Během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijního léku musí být používána účinná, lékařsky schválená metoda antikoncepce (např. nitroděložní tělísko, antikoncepční pilulky nebo kondomy). U mužských účastníků s ženskou partnerkou s reprodukčním potenciálem musí být buď chirurgicky sterilizováni, nebo souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijního léku. Navíc mužští účastníci musí souhlasit, že nebudou darovat spermie po celou dobu své účasti ve studii a po dobu alespoň 6 měsíců po své poslední dávce studijního léku.
10. Účastník poskytl informovaný souhlas a podepsal formulář informovaného souhlasu a je ochoten a schopen dodržovat studijní postupy vyžadované protokolem.

Kritéria vyloučení:

1. Jedinci, kteří měli alergickou reakci na kteroukoli složku přípravku XNW34017.

2. Doba vymývání předchozích protinádorových léčeb před první léčbou studijním lékem je nedostatečná, definována takto:

   Chemoterapie, cílená terapie malými molekulami nebo endokrinní terapie < 2 týdny nebo 5 poločasů rozpadu, podle toho, co je kratší; Terapie monoklonálními protilátkami < 3 týdny; Ozáření mozku < 2 týdny, paliativní ozáření < 2 týdny, kurativní ozáření < 4 týdny.

3. Subjekty s dvojitým primárním maligním tumorem, s výjimkou specifické rakoviny studované v této studii a jakýchkoli dříve vyléčených lokálních tumorů: neinvazivní bazocelulární karcinom nebo spinocelulární karcinom, neinvazivní povrchový karcinom močového měchýře a jakékoli jiné tumory s úplnou remisí (CR) trvající více než 5 let.
4. Podání živé vakcíny do 4 týdnů před první léčbou studijním lékem. Poznámka: Sezónní chřipkové vakcíny jsou obecně inaktivované vakcíny a lze je použít; avšak nosní chřipkové vakcíny, které jsou živé atenuované vakcíny, nejsou povoleny.
5. Použití granulocytového kolonie-stimulujícího faktoru (G-CSF) nebo granulocytového/makrofágového kolonie-stimulujícího faktoru do 1 týdne před první léčbou studijním lékem, nebo použití pegylovaného G-CSF do 2 týdnů před první léčbou studijním lékem. Podání transfúzní léčby do 2 týdnů před první léčbou studijním lékem. Použití erytropoetinu (EPO) nebo IL-11 do 1 týdne před první léčbou studijním lékem.
6. Subjekty, které se ještě nezotavily z toxicity předchozích protinádorových léčeb na stupeň CTCAE ≤ 1 nebo stabilní stav, s výjimkou nežádoucích účinků, které nejsou považovány za bezpečnostní riziko (např. vypadávání vlasů).
7. Anamnéza intrakraniální arteriovenózní malformace, mozkové aneurysmy nebo cévní mozkové příhody (včetně přechodné ischemické ataky do 1 měsíce před screeningem, ale s výjimkou starého mozkového infarktu a asymptomatického mozkového infarktu).

8. Přítomnost kteréhokoli z následujících hematologických rizikových faktorů:

   Známé koagulační defekty vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení; Difuzní alveolární krvácení způsobené vaskulitidou; Přetrvávající masivní krvácení; Trauma vedoucí ke zvýšenému riziku život ohrožujícího krvácení; Anamnéza těžkého mimolebečního poranění nebo intrakraniální chirurgie do 8 týdnů před začátkem studie.

9. Neschopnost poskytnout vzorky nádorové tkáně pro testování exprese biomarkerů (u subjektů, které nemohou poskytnout vzorky tkáně, může být zařazení určeno konzultací mezi vyšetřovatelem a zadavatelem).
10. Přítomnost klinicky významných kardiovaskulárních nebo cerebrovaskulárních onemocnění: Anamnéza nestabilní anginy pectoris; Infarkt myokardu do 6 měsíců před screeningem; Podstoupili angioplastiku nebo koronární stentování do 6 měsíců před screeningem; Anamnéza kongestivního srdečního selhání s klasifikací New York Heart Association (NYHA) 3 - 4; Abnormální bazální interval QTc (QTcF > 450 ms); Výskyt ≥ stupně 2 ventrikulární arytmie do 6 měsíců před screeningem; Špatně kontrolovaná hypertenze: systolický krevní tlak > 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg navzdory standardní antihypertenzní léčbě; Přítomnost srdečního onemocnění/anamnézy, které vede k ejekční frakci levé komory (LVEF) < 50%.