Eine Phase I/II-Studie zur Bewertung von XNW34017 bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem solidem Tumor

Einschlusskriterien:

1. Dosis-Eskalationsphase: Patienten mit fortgeschrittenen und/oder metastasierten malignen soliden Tumoren, die eine Standardtherapie versagt haben oder keine wirksame Standardtherapie haben, und eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose aufweisen.

2. Dosis-Expansionsphase, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Fortgeschrittenen und/oder metastasierten kleinzelligen Lungenkrebs, Prostatakrebs usw., mit durch Histopathologie bestätigtem Krankheitsfortschritt und Versagen der folgenden Krebsbehandlungen:

   Kleinzelliger Lungenkrebs: Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs, die nach mindestens zwei vorherigen systemischen Behandlungsregimen einen Fortschritt oder ein Rezidiv erlitten haben.

   Metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs (mCRPC): Patienten, die zuvor mit Enzalutamid oder Abirateron behandelt wurden und einen Krankheitsfortschritt erlebt haben. Beim Screening sollte der Serumtestosteronspiegel auf Kastrationsniveau sein (≤ 50 ng/dL oder ≤ 1,73 nmol/L). Für Patienten, die keine bilaterale Orchiektomie durchgeführt haben, sollte eine LHRHa-Therapie ≥ 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung begonnen und während der gesamten Studie fortgesetzt werden.

3. Der Patient muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung ≥ 18 Jahre alt sein.
4. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1-Kriterien (gilt für die Backfill-Kohorte und die Dosis-Expansionsphase).
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status von 0 - 1.

6. Die Organfunktionswerte des Patienten müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis folgende Anforderungen erfüllen:

   Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5×10^9/L, Thrombozytenzahl ≥ 100×10^9/L, Hämoglobin ≥ 90 g/L; Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel) oder Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5-fache der oberen Normgrenze; Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5-fache der oberen Normgrenze (ULN), für Leberkrebs-/Lebermetastasen-Patienten sollte AST/ALT ≤ 5×ULN sein; Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5-fache der ULN, für Patienten mit Gilbert-Syndrom muss direktes Bilirubin (DBIL) ≤ 2×ULN sein; International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,2 (ohne Antikoagulanzientherapie), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,25×ULN; für Patienten, die ≥8 Wochen eine stabile Antikoagulanzientherapie (z.B. Warfarin) erhalten haben, muss INR ≤3 sein.

7. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.
8. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation einen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest durchführen lassen, und das Ergebnis muss negativ sein. Wenn der Urin-Schwangerschaftstest positiv oder nicht schlüssig ist, muss ein Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
9. Während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments muss eine wirksame, medizinisch zugelassene Verhütungsmethode (z.B. Intrauterinpessar, Antibabypille oder Kondome) verwendet werden. Für männliche Teilnehmer mit einer gebärfähigen Partnerin müssen sie entweder chirurgisch sterilisiert sein oder sich einverstanden erklären, während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Verhütungsmethode zu verwenden. Darüber hinaus müssen männliche Teilnehmer zustimmen, während ihrer gesamten Studienteilnahme und mindestens 6 Monate nach ihrer letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden.
10. Der Teilnehmer hat eine Einwilligungserklärung gegeben und unterzeichnet, und ist bereit und in der Lage, die vom Protokoll vorgeschriebenen Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Personen, die eine allergische Reaktion auf eine beliebige Komponente von XNW34017 hatten.

2. Die Auswaschperiode vorheriger Antitumortherapien vor der ersten Studienmedikamentenbehandlung ist unzureichend, definiert als:

   Chemotherapie, kleine Molekül-Zieltherapie oder endokrine Therapie < 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist; Monoklonale Antikörpertherapie < 3 Wochen; Hirnbestrahlung < 2 Wochen, palliative Bestrahlung < 2 Wochen, kurative Bestrahlung < 4 Wochen.

3. Patienten mit doppelten primären malignen Tumoren, außer dem spezifischen in dieser Studie untersuchten Krebs und allen zuvor geheilt lokalen Tumoren: nicht-invasive Basalzellkarzinome oder Plattenepithelkarzinome, nicht-invasive oberflächliche Blasenkrebs und alle anderen Tumoren mit einer vollständigen Remission (CR) von mehr als 5 Jahren.
4. Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienmedikamentenbehandlung. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe sind in der Regel inaktivierte Impfstoffe und können verwendet werden; jedoch sind nasale Grippeimpfstoffe, die Lebendimpfstoffe sind, nicht erlaubt.
5. Verwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) oder Granulozyten/Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor innerhalb von 1 Woche vor der ersten Studienmedikamentenbehandlung oder Verwendung von pegyliertem G-CSF innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Studienmedikamentenbehandlung. Erhalt von Bluttransfusionstherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Studienmedikamentenbehandlung. Verwendung von Erythropoetin (EPO) oder IL-11 innerhalb von 1 Woche vor der ersten Studienmedikamentenbehandlung.
6. Patienten, die sich noch nicht von der Toxizität vorheriger Krebsbehandlungen auf CTCAE Grad ≤ 1 oder einen stabilen Zustand erholt haben, außer unerwünschten Ereignissen, die nicht als Sicherheitsrisiko angesehen werden (z.B. Haarausfall).
7. Eine Vorgeschichte von intrakraniellen arteriovenösen Malformationen, zerebralen Aneurysmen oder Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 1 Monat vor dem Screening, aber ausschließlich alter Hirninfarkt und asymptomatischer Hirninfarkt).

8. Vorhandensein eines der folgenden hämatologischen Risikofaktoren:

   Bekannte Gerinnungsdefekte, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen; Diffuse alveoläre Hämorrhagie verursacht durch Vaskulitis; Anhaltende größere Blutungen; Trauma, das zu einem lebensbedrohlichen Blutungsrisiko führt; Eine Vorgeschichte von schweren extrakraniellen Verletzungen oder intrakraniellen Operationen innerhalb von 8 Wochen vor Beginn der Studie.

9. Unfähigkeit, Tumorgewebeproben für Biomarker-Expressions-Tests bereitzustellen (für Patienten, die keine Gewebeproben bereitstellen können, kann die Aufnahme durch Konsultation zwischen Prüfarzt und Sponsor bestimmt werden).
10. Vorhandensein klinisch signifikanter kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Erkrankungen:Vorgeschichte von instabiler Angina pectoris;Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;Angioplastie oder Koronarstent-Behandlung innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;Vorgeschichte von kongestiver Herzinsuffizienz mit New York Heart Association (NYHA) Klassifikation 3 - 4;Abnormales QTc-Intervall im Ausgangswert (QTcF > 450 ms);Auftreten von ≥ Grad 2 ventrikulären Arrhythmien innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;Schlecht kontrollierter Bluthochdruck: systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg trotz Standard-Antihypertensiva-Therapie;Vorhandensein von Herzerkrankungen/Vorgeschichte, die zu einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 50% führt.