Hypoxií indukované CAR-T buňky cílící na AXL a CD73 pro pokročilý karcinom žaludku

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18 až 75 let, muž nebo žena.
2. Klinicky posouzeno jako neoperabilní karcinom žaludku ve stadiu IV, který progredoval nebo je netolerantní k standardní terapii, nebo pacienti, kteří se dobrovolně vzdají standardní terapie.
3. Pacienti musí poskytnout vzorky nádorové tkáně s pozitivitou AXL a CD73 potvrzenou imunohistochemickým (IHC) barvením v centrální laboratoři: míra pozitivity AXL ≥50 % s intenzitou barvení ≥++, a míra pozitivity CD73 ≥30 % s intenzitou barvení ≥+.
4. Skóre výkonnostního stavu ECOG ≤ 1.
5. Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce.
6. Alespoň jeden měřitelný léz (≥ 1 cm).
7. Více než 4 týdny od poslední neúspěšné léčby a jakékoli toxicity z předchozích léčeb musí být zotaveny na stupeň ≤ 1.
8. Dostatečná funkce orgánů a rezerva kostní dřeně, jak je definováno následujícími laboratorními hodnotami v určeném období před zařazením:

1. Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L. 2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L. 3. Absolutní počet lymfocytů ≥ 0,5 × 10^9/L. 4. Počet trombocytů ≥ 100 × 10^9/L. 5. Sérová alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × horní hranice normálu (ULN).

6. Sérová amyláza a lipáza ≤ 1,0 × ULN. 7. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN. 8. Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 mL/min (vypočteno Cockcroft-Gaultovým vzorcem).

9. Protrombinový čas (PT) nebo Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a Parciální tromboplastinový čas (PTT) < 1,5 × ULN. (Pacienti, kteří dostávají antikoagulační léčbu warfarinem nebo heparinem, mohou být zařazeni, pokud není podezření na základní abnormalitu těchto parametrů, ale vyžadují úzké sledování s testováním alespoň týdně, dokud není INR stabilní).

9. Dostatečná srdeční a plicní funkce. 10. Ženy v reprodukčním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů před zahájením léčby. Všichni subjekty musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během léčebného období a po dobu 1 roku poté.

11. Dobrovolné podepsání písemného informovaného souhlasu, dobrá compliance a ochota spolupracovat s následným sledováním.

Kritéria pro vyloučení:

1. Aktivní, známé nebo vysoce podezřelé autoimunitní onemocnění.
2. Pacienti s mozkovými metastázami, kteří mají aktivní příznaky centrální nervové soustavy. (Poznámka: Pacienti s mozkovými metastázami, kteří dokončili radioterapii alespoň 3 měsíce před zařazením a zůstávají bez příznaků onemocnění CNS, mohou být způsobilí).
3. Aktivní, nekontrolovaná systémová infekce.
4. Podávání vysokých dávek kortikosteroidů (>10 mg/den methylprednisolonu nebo ekvivalentních dávek jiných kortikosteroidů) nebo jiné imunosupresivní terapie do 14 dnů před zařazením.
5. Historie těžké alergie na jiné monoklonální protilátky.
6. Nesnášenlivost nebo alergie na zkoumaný lék.
7. Historie intersticiálního plicního onemocnění.

8. Příznaky selhání orgánů:

   • Srdeční: Srdeční selhání třídy III nebo IV (dle NYHA nebo jiných použitelných kritérií).
   • Jaterní: Jaterní funkce třídy C podle Child-Pughova skóre.
   • Renální: Selhání ledvin nebo stádium uremie.
   • Plicní: Příznaky těžkého respiračního selhání.
   • Neurologické: Porucha vědomí.
9. Aktivní hepatitida B (HBsAg pozitivní s detekovatelnou HBV DNA), aktivní hepatitida C (HCV RNA pozitivní) nebo pozitivní protilátky proti HIV.
10. Historie transplantace orgánů.
11. Aktivní gastrointestinální krvácení nebo historie gastrointestinálního krvácení v posledním měsíci.
12. Historie zneužívání drog nebo psychologické/psychiatrické poruchy, které mohou ohrozit compliance se studií.
13. Jakýkoli nestabilní stav nebo situace, která může ohrozit bezpečnost pacienta nebo compliance ve studii.
14. Dysfunkce štítné žlázy.
15. Předchozí léčba jakoukoli formou adopční T-buněčné terapie.
16. Aktuální podávání antikoagulační nebo antiagregační terapie.
17. Velký chirurgický zákrok nebo významné trauma do 4 týdnů před zařazením.
18. Historie jiných maligních nádorů v posledních 3 letech.
19. Posouzeno vyšetřujícím jako nevhodné pro buněčnou terapii.