En hypoxi-inducerbar CAR-T-cell som riktar sig mot AXL och CD73 för avancerad magcancer

Inklusionskriterier:

1. Ålder 18 till 75 år, man eller kvinna.
2. Kliniskt bedömd som oresekabel magcancer i stadium IV som har fortskridit trots eller är intoleranta mot standardbehandling, eller patienter som frivilligt avstår från standardbehandling.
3. Patienter måste tillhandahålla tumörvävnadsprover, med positiv AXL och CD73 bekräftad av immunohistokemisk (IHC) färgning vid ett centralt laboratorium: AXL-positivitetsgrad ≥50 % med färgningsintensitet ≥++, och CD73-positivitetsgrad ≥30 % med färgningsintensitet ≥+.
4. ECOG Prestationsstatus poäng ≤ 1.
5. Förväntad livslängd ≥ 3 månader.
6. Minst en mätbar lesion (≥ 1 cm).
7. Mer än 4 veckor sedan senaste misslyckade behandling, och eventuella toxiciteter från tidigare behandlingar måste ha återhämtats till grad ≤ 1.
8. Tillräcklig organfunktion och benmärgsreserv, enligt följande laboratorievärden inom en specificerad period före inkludering:

1. Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L. 2. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L. 3. Absolut lymfocytantal ≥ 0,5 × 10^9/L. 4. Trombocytantal ≥ 100 × 10^9/L. 5. Serum alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 3 × övre normalgräns (ULN).

6. Serum amylas och lipas ≤ 1,0 × ULN. 7. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN. 8. Serum kreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min (beräknat med Cockcroft-Gault formeln).

9. Protrombintid (PT) eller International Normalized Ratio (INR), och Partial Thromboplastin Time (PTT) < 1,5 × ULN. (Patienter som får warfarin eller heparin antikoagulationsbehandling kan inkluderas om ingen underliggande avvikelse i dessa parametrar misstänks, men kräver nära övervakning med minst veckovis testning tills INR är stabil).

9. Tillräcklig hjärt- och lungfunktion. 10. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom 7 dagar före behandlingsstart. Alla deltagare måste samtycka till att använda effektiv preventivmedel under behandlingsperioden och i 1 år därefter.

11. Frivillig underskrift av ett skriftligt informerat samtyckesformulär, god följsamhet och vilja att samarbeta med uppföljning.

Exklusionskriterier:

1. Aktiv, känd eller starkt misstänkt autoimmun sjukdom.
2. Patienter med hjärnmetastaser som har aktiva centrala nervsystemets symptom. (Notera: Patienter med hjärnmetastaser som avslutade strålbehandling minst 3 månader före inkludering och förblir asymptomatiska från CNS-sjukdom kan vara berättigade).
3. Aktiv, okontrollerad systemisk infektion.
4. Tar hög dos kortikosteroider (>10 mg/dag metylprednisolon eller ekvivalenta doser av andra kortikosteroider) eller annan immunosuppressiv behandling inom 14 dagar före inkludering.
5. Tidigare allvarlig allergi mot andra monoklonala antikroppar.
6. Intolerans eller allergi mot det undersökta läkemedlet.
7. Tidigare interstitiell lungsjukdom.

8. Tecken på organsvikt:

   • Hjärta: Hjärtsvikt klass III eller IV (enligt NYHA eller andra tillämpliga kriterier).
   • Lever: Leverfunktion klass C enligt Child-Pugh poäng.
   • Njurar: Njursvikt eller uremi stadium.
   • Lungor: Symptom på svår andningssvikt.
   • Neurologiska: Nedsatt medvetande.
9. Aktiv hepatit B (HBsAg positiv med detekterbart HBV DNA), aktiv hepatit C (HCV RNA positiv) eller HIV-antikropp positiv.
10. Tidigare organtransplantation.
11. Aktiv gastrointestinal blödning, eller tidigare gastrointestinal blödning inom den senaste månaden.
12. Tidigare missbruk av droger, eller psykologiska/psykiatriska störningar som kan äventyra följsamheten i studien.
13. Vilket instabilt tillstånd eller situation som kan äventyra patientens säkerhet eller följsamhet i studien.
14. Sköldkörteldysfunktion.
15. Tidigare behandling med någon form av adoptiv T-cellsbehandling.
16. Tar för närvarande antikoagulantia eller antiplateletterapi.
17. Större operation eller betydande trauma inom 4 veckor före inkludering.
18. Tidigare andra maligna tumörer inom de senaste 3 åren.
19. Bedöms av undersökaren som olämplig för cellbehandling.