Et hypoxia-inducerbart CAR-T-celleterapi rettet mod AXL og CD73 til avanceret mavekræft

Inklusionskriterier:

1. Alder 18 til 75 år, mand eller kvinde.
2. Klinisk vurderet som uoperabel stadium IV mavekraft, der har fremskredet på eller er intolerant over for standardbehandling, eller patienter, der frivilligt fravælger standardbehandling.
3. Patienter skal afgive vævsprøver fra tumor, med positiv AXL og CD73 bekræftet ved immunhistokemisk (IHC) farvning i et centralt laboratorium: AXL-positivitetsrate ≥50% med farveintensitet ≥++, og CD73-positivitetsrate ≥30% med farveintensitet ≥+.
4. ECOG Performance Status score på ≤ 1.
5. Forventet levetid på ≥ 3 måneder.
6. Mindst én målebar læsion (≥ 1 cm).
7. Mere end 4 uger siden sidste mislykkede behandling, og eventuelle toksiciteter fra tidligere behandlinger skal være tilbagegået til grad ≤ 1.
8. Tilstrækkelig organfunktion og knoglemarvskapacitet, som defineret af følgende laboratorieværdier inden for en specificeret periode før inddeling:

1. Hæmoglobin (Hb) ≥ 90 g/L. 2. Absolut neutrofilttal (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L. 3. Absolut lymfocyttal ≥ 0,5 × 10^9/L. 4. Trombocyttal ≥ 100 × 10^9/L. 5. Serum alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × øvre normalgrænse (ULN).

6. Serum amylase og lipase ≤ 1,0 × ULN. 7. Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN. 8. Serum kreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatinin-clearance ≥ 50 mL/min (beregnet med Cockcroft-Gault formlen).

9. Protrombin tid (PT) eller International Normaliseret Ratio (INR), og Partial Tromboplastin Tid (PTT) < 1,5 × ULN. (Patienter, der modtager warfarin eller heparin antikoagulationsbehandling, kan inddeles, hvis der ikke mistænkes underliggende abnormitet i disse parametre, men kræver tæt overvågning med mindst ugentlig testning, indtil INR er stabil).

9. Tilstrækkelig hjerte- og lungefunktion. 10. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 7 dage før behandlingsstart. Alle forsøgspersoner skal acceptere at anvende effektiv prævention i behandlingsperioden og i 1 år derefter.

11. Frivillig underskrivelse af et skriftligt informeret samtykke, god compliance, og villighed til at samarbejde med opfølgning.

Eksklusionskriterier:

1. Aktiv, kendt eller stærkt mistænkt autoimmun sygdom.
2. Patienter med hjerne metastaser, der har aktive centrale nervesystem symptomer. (Bemærk: Patienter med hjerne metastaser, der gennemførte strålebehandling mindst 3 måneder før inddeling og forbliver asymptomatiske fra CNS-sygdom, kan være berettigede).
3. Aktiv, ukontrolleret systemisk infektion.
4. Modtagelse af højdosis kortikosteroider (>10 mg/dag af methylprednisolon eller ækvivalente doser af andre kortikosteroider) eller anden immunsuppressiv behandling inden for 14 dage før inddeling.
5. Historie med svær allergi over for andre monoklonale antistoffer.
6. Intolerance eller allergi over for det undersøgte lægemiddel.
7. Historie med interstitiel lungesygdom.

8. Indikation på organsvigt:

   • Hjerte: Klasse III eller IV hjertesvigt (ifølge NYHA eller andre relevante kriterier).
   • Hepatisk: Klasse C leverfunktion ifølge Child-Pugh score.
   • Renal: Nyresvigt eller uræmi stadium.
   • Pulmonal: Symptomer på svær respiratorisk svigt.
   • Neurologisk: Forstyrret bevidsthed.
9. Aktiv Hepatitis B (HBsAg positiv med påviseligt HBV DNA), aktiv Hepatitis C (HCV RNA positiv), eller HIV-antistof positiv.
10. Historie med organtransplantation.
11. Aktiv gastrointestinal blødning, eller historie med gastrointestinal blødning inden for den sidste måned.
12. Historie med stofmisbrug, eller psykologiske/psykiatriske lidelser, der kan kompromittere compliance med undersøgelsen.
13. Enhver ustabil tilstand eller situation, der kan true patientens sikkerhed eller compliance i undersøgelsen.
14. Thyroid dysfunktion.
15. Tidligere behandling med enhver form for adoptiv T-celle-terapi.
16. Modtager i øjeblikket antikoagulant eller antiplatelet behandling.
17. Større operation eller betydelig traume inden for 4 uger før inddeling.
18. Historie med andre ondartede svulster inden for de sidste 3 år.
19. Vurderet af undersøgeren som uegnet til celleterapi.