Une cellule CAR-T inductible par hypoxie ciblant AXL et CD73 pour le cancer gastrique avancé

Critères d'inclusion :

1. Âgé de 18 à 75 ans, homme ou femme.
2. Cancer gastrique de stade IV jugé cliniquement non résécable ayant progressé sous traitement standard ou intolérant à celui-ci, ou patients renonçant volontairement au traitement standard.
3. Les patients doivent fournir des échantillons de tissu tumoral, avec positivité AXL et CD73 confirmée par coloration immunohistochimique (IHC) dans un laboratoire central : taux de positivité AXL ≥ 50 % avec intensité de coloration ≥ ++, et taux de positivité CD73 ≥ 30 % avec intensité de coloration ≥ +.
4. Score de statut de performance ECOG ≤ 1.
5. Espérance de vie ≥ 3 mois.
6. Au moins une lésion mesurable (≥ 1 cm).
7. Plus de 4 semaines depuis le dernier traitement inefficace, et toute toxicité des traitements précédents doit être revenue à un grade ≤ 1.
8. Fonction organique adéquate et réserve médullaire suffisante, définies par les valeurs de laboratoire suivantes dans une période spécifiée avant l'inclusion :

1. Hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/L. 2. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L. 3. Numération absolue des lymphocytes ≥ 0,5 × 10^9/L. 4. Numération plaquettaire ≥ 100 × 10^9/L. 5. Alanine aminotransférase sérique (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 × la limite supérieure de la normale (ULN).

6. Amylase sérique et lipase ≤ 1,0 × ULN. 7. Bilirubine totale ≤ 1,5 × ULN. 8. Créatinine sérique ≤ 1,5 × ULN ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (calculée par la formule de Cockcroft-Gault).

9. Temps de prothrombine (TP) ou Ratio International Normalisé (INR), et Temps de céphaline activée (TCA) < 1,5 × ULN. (Les patients sous traitement anticoagulant par warfarine ou héparine peuvent être inclus si aucune anomalie sous-jacente de ces paramètres n'est suspectée, mais nécessitent une surveillance étroite avec des tests au moins hebdomadaires jusqu'à stabilisation de l'INR).

9. Fonction cardiaque et pulmonaire adéquates. 10. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement. Tous les sujets doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant la période de traitement et pendant 1 an après.

11. Signature volontaire d'un formulaire de consentement éclairé écrit, bonne observance et volonté de coopérer au suivi.

Critères d'exclusion :

1. Maladie auto-immune active, connue ou fortement suspectée.
2. Patients avec métastases cérébrales présentant des symptômes actifs du système nerveux central. (Remarque : Les patients avec métastases cérébrales ayant terminé une radiothérapie au moins 3 mois avant l'inclusion et restant asymptomatiques de la maladie du SNC peuvent être éligibles).
3. Infection systémique active non contrôlée.
4. Traitement par corticostéroïdes à haute dose (> 10 mg/jour de méthylprednisolone ou doses équivalentes d'autres corticostéroïdes) ou autre traitement immunosuppresseur dans les 14 jours précédant l'inclusion.
5. Antécédents d'allergie sévère à d'autres anticorps monoclonaux.
6. Intolérance ou allergie au médicament à l'étude.
7. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle.

8. Évidence d'insuffisance organique :

   • Cardiaque : Insuffisance cardiaque de classe III ou IV (selon NYHA ou autres critères applicables).
   • Hépatique : Fonction hépatique de classe C selon le score de Child-Pugh.
   • Rénale : Insuffisance rénale ou stade d'urémie.
   • Pulmonaire : Symptômes d'insuffisance respiratoire sévère.
   • Neurologique : Altération de la conscience.
9. Hépatite B active (HBsAg positif avec ADN du VHB détectable), hépatite C active (ARN du VHC positif), ou sérologie VIH positive.
10. Antécédents de transplantation d'organe.
11. Saignement gastro-intestinal actif, ou antécédents de saignement gastro-intestinal dans le mois précédent.
12. Antécédents de toxicomanie, ou troubles psychologiques/psychiatriques pouvant compromettre l'observance de l'étude.
13. Toute condition ou situation instable pouvant compromettre la sécurité ou l'observance du patient dans l'étude.
14. Dysfonction thyroïdienne.
15. Traitement antérieur par toute forme de thérapie cellulaire T adoptive.
16. Traitement anticoagulant ou antiplaquettaire en cours.
17. Chirurgie majeure ou traumatisme significatif dans les 4 semaines précédant l'inclusion.
18. Antécédents d'autres tumeurs malignes dans les 3 dernières années.
19. Jugé par l'investigateur comme inadapté à la thérapie cellulaire.