Eine Hypoxie-induzierbare CAR-T-Zelle, die AXL und CD73 für fortgeschrittenen Magenkrebs anvisiert

Einschlusskriterien:

1. Alter 18 bis 75 Jahre, männlich oder weiblich.
2. Klinisch als nicht resezierbares Magenkarzinom im Stadium IV beurteilt, das unter Standardtherapie progredient ist oder diese nicht toleriert, oder Patienten, die freiwillig auf Standardtherapie verzichten.
3. Patienten müssen Tumorgewebeproben bereitstellen, mit positiver AXL- und CD73-Expression, bestätigt durch immunhistochemische (IHC) Färbung in einem zentralen Labor: AXL-Positivitätsrate ≥50% mit Färbeintensität ≥++, und CD73-Positivitätsrate ≥30% mit Färbeintensität ≥+.
4. ECOG-Leistungsstatus-Score von ≤1.
5. Lebenserwartung von ≥3 Monaten.
6. Mindestens eine messbare Läsion (≥1 cm).
7. Mehr als 4 Wochen seit der letzten erfolglosen Behandlung, und alle Toxizitäten vorheriger Behandlungen müssen auf Grad ≤1 zurückgegangen sein.
8. Ausreichende Organfunktion und Knochenmarkreserve, definiert durch folgende Laborwerte innerhalb eines festgelegten Zeitraums vor Einschluss:

1. Hämoglobin (Hb) ≥90 g/L. 2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,0 × 10^9/L. 3. Absolute Lymphozytenzahl ≥0,5 × 10^9/L. 4. Thrombozytenzahl ≥100 × 10^9/L. 5. Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤3 × obere Normgrenze (ULN).

6. Serum-Amylase und -Lipase ≤1,0 × ULN. 7. Gesamtbilirubin ≤1,5 × ULN. 8. Serum-Kreatinin ≤1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥50 mL/min (berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel).

9. Prothrombinzeit (PT) oder International Normalized Ratio (INR) und Partielle Thromboplastinzeit (PTT) < 1,5 × ULN. (Patienten unter Warfarin- oder Heparin-Antikoagulationstherapie können eingeschlossen werden, wenn keine zugrundeliegende Störung dieser Parameter vermutet wird, erfordern jedoch engmaschige Überwachung mit mindestens wöchentlicher Testung bis INR stabil ist).

9. Ausreichende kardiale und pulmonale Funktion. 10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn einen negativen Schwangerschaftstest haben. Alle Probanden müssen während der Behandlungsperiode und für 1 Jahr danach einer wirksamen Kontrazeption zustimmen.

11. Freiwillige Unterzeichnung eines schriftlichen Einverständnisformulars, gute Compliance und Bereitschaft zur Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

1. Aktive, bekannte oder hochgradig vermutete Autoimmunerkrankung.
2. Patienten mit Hirnmetastasen, die aktive zentralnervöse Symptome haben. (Hinweis: Patienten mit Hirnmetastasen, die mindestens 3 Monate vor Einschluss eine Strahlentherapie abgeschlossen haben und asymptomatisch bezüglich ZNS-Erkrankung bleiben, können geeignet sein).
3. Aktive, unkontrollierte systemische Infektion.
4. Einnahme hochdosierter Kortikosteroide (>10 mg/Tag Methylprednisolon oder äquivalente Dosen anderer Kortikosteroide) oder andere immunsuppressive Therapie innerhalb von 14 Tagen vor Einschluss.
5. Anamnese schwerer Allergie gegen andere monoklonale Antikörper.
6. Unverträglichkeit oder Allergie gegen das Prüfpräparat.
7. Anamnese interstitieller Lungenerkrankung.

8. Hinweise auf Organversagen:

   • Kardial: Herzinsuffizienz Grad III oder IV (nach NYHA oder anderen anwendbaren Kriterien).
   • Hepatisch: Leberfunktion Grad C nach Child-Pugh-Score.
   • Renal: Nierenversagen oder Urämie-Stadium.
   • Pulmonal: Symptome schwerer respiratorischer Insuffizienz.
   • Neurologisch: Bewusstseinsstörung.
9. Aktive Hepatitis B (HBsAg positiv mit nachweisbarer HBV-DNA), aktive Hepatitis C (HCV-RNA positiv) oder HIV-Antikörper positiv.
10. Anamnese von Organtransplantation.
11. Aktive gastrointestinale Blutung oder Anamnese gastrointestinaler Blutung innerhalb des letzten Monats.
12. Anamnese von Drogenmissbrauch oder psychologischen/psychiatrischen Störungen, die die Studienteilnahme gefährden könnten.
13. Jeder instabile Zustand oder Situation, die die Patientensicherheit oder Compliance in der Studie gefährden könnte.
14. Schilddrüsenfunktionsstörung.
15. Vorherige Behandlung mit jeglicher Form adoptiver T-Zell-Therapie.
16. Derzeitige Antikoagulanzien- oder Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie.
17. Großchirurgischer Eingriff oder signifikantes Trauma innerhalb von 4 Wochen vor Einschluss.
18. Anamnese anderer maligner Tumoren innerhalb der letzten 3 Jahre.
19. Vom Prüfarzt als ungeeignet für Zelltherapie beurteilt.