Una cellula CAR-T ipossia-inducibile mirata ad AXL e CD73 per il carcinoma gastrico avanzato

Criteri di inclusione:

1. Età compresa tra 18 e 75 anni, maschio o femmina.
2. Giudicato clinicamente come carcinoma gastrico in stadio IV non resecabile che è progredito o è intollerante alla terapia standard, o pazienti che rinunciano volontariamente alla terapia standard.
3. I pazienti devono fornire campioni di tessuto tumorale, con positività per AXL e CD73 confermata mediante colorazione immunoistochimica (IHC) in un laboratorio centrale: tasso di positività per AXL ≥50% con intensità di colorazione ≥++, e tasso di positività per CD73 ≥30% con intensità di colorazione ≥+.
4. Punteggio dello stato di performance ECOG ≤ 1.
5. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.
6. Almeno una lesione misurabile (≥ 1 cm).
7. Più di 4 settimane dall'ultimo trattamento fallito, e qualsiasi tossicità dei trattamenti precedenti deve essere recuperata a Grado ≤ 1.
8. Funzione d'organo adeguata e riserva midollare, come definito dai seguenti valori di laboratorio entro un periodo specificato prima dell'arruolamento:

1. Emoglobina (Hb) ≥ 90 g/L. 2. Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L. 3. Conteggio assoluto dei linfociti ≥ 0,5 × 10^9/L. 4. Conta piastrinica ≥ 100 × 10^9/L. 5. Alanina aminotransferasi sierica (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × limite superiore del normale (ULN).

6. Amilasi sierica e lipasi ≤ 1,0 × ULN. 7. Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN. 8. Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥ 50 mL/min (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault).

9. Tempo di protrombina (PT) o rapporto internazionale normalizzato (INR), e tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,5 × ULN. (I pazienti che ricevono terapia anticoagulante con warfarin o eparina possono essere arruolati se non si sospetta alcuna anomalia sottostante in questi parametri, ma richiedono un monitoraggio ravvicinato con test almeno settimanali fino a quando l'INR non si stabilizza).

9. Funzione cardiaca e polmonare adeguata. 10. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento. Tutti i soggetti devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante il periodo di trattamento e per 1 anno successivo.

Criteri di esclusione:

1. Malattia autoimmune attiva, nota o fortemente sospetta.
2. Pazienti con metastasi cerebrali che presentano sintomi attivi del sistema nervoso centrale. (Nota: i pazienti con metastasi cerebrali che hanno completato la radioterapia almeno 3 mesi prima dell'arruolamento e rimangono asintomatici per la malattia del SNC possono essere idonei).
3. Infezione sistemica attiva e non controllata.
4. Ricezione di corticosteroidi ad alte dosi (>10 mg/giorno di metilprednisolone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi) o altra terapia immunosoppressiva entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
5. Storia di grave allergia ad altri anticorpi monoclonali.
6. Intolleranza o allergia al farmaco in studio.
7. Storia di malattia polmonare interstiziale.

8. Evidenza di insufficienza d'organo:

   • Cardiaca: insufficienza cardiaca di Classe III o IV (secondo NYHA o altri criteri applicabili).
   • Epatica: funzione epatica di Classe C secondo il punteggio di Child-Pugh.
   • Renale: insufficienza renale o stadio di uremia.
   • Polmonare: sintomi di grave insufficienza respiratoria.
   • Neurologica: alterazione dello stato di coscienza.
9. Epatite B attiva (HBsAg positivo con DNA dell'HBV rilevabile), epatite C attiva (RNA dell'HCV positivo), o anticorpi anti-HIV positivi.
10. Storia di trapianto d'organo.
11. Sanguinamento gastrointestinale attivo, o storia di sanguinamento gastrointestinale nell'ultimo mese.
12. Storia di abuso di sostanze, o disturbi psicologici/psichiatrici che possano compromettere la compliance allo studio.
13. Qualsiasi condizione o situazione instabile che possa mettere a rischio la sicurezza o la compliance del paziente nello studio.
14. Disfunzione tiroidea.
15. Trattamento precedente con qualsiasi forma di terapia con cellule T adottive.
16. Attualmente in terapia anticoagulante o antiaggregante piastrinica.
17. Chirurgia maggiore o trauma significativo entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
18. Storia di altri tumori maligni negli ultimi 3 anni.
19. Giudicato dallo sperimentatore come non idoneo per la terapia cellulare.