Una célula CAR-T inducible por hipoxia dirigida a AXL y CD73 para el cáncer gástrico avanzado

Criterios de inclusión:

1. Edad entre 18 y 75 años, hombres o mujeres.
2. Cáncer gástrico clínicamente considerado como no resecable en estadio IV que ha progresado o es intolerante a la terapia estándar, o pacientes que renuncian voluntariamente a la terapia estándar.
3. Los pacientes deben proporcionar muestras de tejido tumoral, con AXL y CD73 positivos confirmados por tinción inmunohistoquímica (IHC) en un laboratorio central: tasa de positividad de AXL ≥50% con intensidad de tinción ≥++, y tasa de positividad de CD73 ≥30% con intensidad de tinción ≥+.
4. Estado de rendimiento ECOG con puntuación ≤ 1.
5. Expectativa de vida ≥ 3 meses.
6. Al menos una lesión medible (≥ 1 cm).
7. Más de 4 semanas desde el último tratamiento fallido, y cualquier toxicidad de tratamientos previos debe haberse recuperado a Grado ≤ 1.
8. Función orgánica adecuada y reserva de médula ósea, definida por los siguientes valores de laboratorio dentro de un período específico antes de la inscripción:

1. Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L. 2. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.0 × 10^9/L. 3. Recuento absoluto de linfocitos ≥ 0.5 × 10^9/L. 4. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L. 5. Alanina aminotransferasa sérica (ALT) y aspartato aminotransferasa sérica (AST) ≤ 3 × límite superior normal (ULN).

6. Amilasa sérica y lipasa ≤ 1.0 × ULN. 7. Bilirrubina total ≤ 1.5 × ULN. 8. Creatinina sérica ≤ 1.5 × ULN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 mL/min (calculado por la fórmula de Cockcroft-Gault).

9. Tiempo de protrombina (PT) o Relación Normalizada Internacional (INR), y Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1.5 × ULN. (Los pacientes que reciben terapia anticoagulante con warfarina o heparina pueden ser inscritos si no se sospecha ninguna anomalía subyacente en estos parámetros, pero requieren seguimiento estrecho con pruebas al menos semanales hasta que el INR sea estable).

9. Función cardíaca y pulmonar adecuada. 10. Las mujeres con potencial de embarazo deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días antes del inicio del tratamiento. Todos los sujetos deben aceptar usar anticoncepción efectiva durante el período de tratamiento y durante 1 año después.

11. Firma voluntaria de un formulario de consentimiento informado por escrito, buena cumplimentación y disposición a cooperar con el seguimiento.

Criterios de exclusión:

1. Enfermedad autoinmune activa, conocida o altamente sospechada.
2. Pacientes con metástasis cerebrales que tienen síntomas activos del sistema nervioso central. (Nota: Los pacientes con metástasis cerebrales que completaron radioterapia al menos 3 meses antes de la inscripción y permanecen asintomáticos de la enfermedad del SNC pueden ser elegibles).
3. Infección sistémica activa y no controlada.
4. Recibiendo corticosteroides en dosis altas (>10 mg/día de metilprednisolona o dosis equivalentes de otros corticosteroides) u otra terapia inmunosupresora dentro de los 14 días previos a la inscripción.
5. Antecedentes de alergia grave a otros anticuerpos monoclonales.
6. Intolerancia o alergia al fármaco en investigación.
7. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.

8. Evidencia de fallo orgánico:

   • Cardíaco: Insuficiencia cardíaca de clase III o IV (según NYHA u otros criterios aplicables).
   • Hepático: Función hepática clase C según puntuación de Child-Pugh.
   • Renal: Insuficiencia renal o etapa de uremia.
   • Pulmonar: Síntomas de insuficiencia respiratoria grave.
   • Neurológico: Alteración de la conciencia.
9. Hepatitis B activa (HBsAg positivo con ADN de HBV detectable), Hepatitis C activa (ARN del VHC positivo) o anticuerpos contra el VIH positivos.
10. Antecedentes de trasplante de órganos.
11. Sangrado gastrointestinal activo, o antecedentes de sangrado gastrointestinal en el último mes.
12. Antecedentes de abuso de drogas, o trastornos psicológicos/psiquiátricos que puedan comprometer el cumplimiento del estudio.
13. Cualquier condición o situación inestable que pueda poner en peligro la seguridad o el cumplimiento del paciente en el estudio.
14. Disfunción tiroidea.
15. Tratamiento previo con cualquier forma de terapia de células T adoptiva.
16. Actualmente recibiendo terapia anticoagulante o antiplaquetaria.
17. Cirugía mayor o trauma significativo dentro de las 4 semanas previas a la inscripción.
18. Antecedentes de otros tumores malignos en los últimos 3 años.
19. Considerado por el investigador como inadecuado para terapia celular.