Uma Célula CAR-T Induzida por Hipoxia que Tem como Alvo AXL e CD73 para Cancro Gástrico Avançado

Critérios de Inclusão:

1. Idade entre 18 e 75 anos, sexo masculino ou feminino.
2. Julgado clinicamente como cancro gástrico irressecável em estadio IV que progrediu ou é intolerante à terapia padrão, ou doentes que voluntariamente renunciam à terapia padrão.
3. Os doentes devem fornecer amostras de tecido tumoral, com AXL e CD73 positivos confirmados por coloração imuno-histoquímica (IHC) num laboratório central: taxa de positividade de AXL ≥50% com intensidade de coloração ≥++, e taxa de positividade de CD73 ≥30% com intensidade de coloração ≥+.
4. Estado de Performance ECOG com pontuação ≤ 1.
5. Expectativa de vida ≥ 3 meses.
6. Pelo menos uma lesão mensurável (≥ 1 cm).
7. Mais de 4 semanas desde o último tratamento falhado, e quaisquer toxicidades de tratamentos anteriores devem ter recuperado para Grau ≤ 1.
8. Função orgânica adequada e reserva de medula óssea, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais num período especificado antes da inclusão:

1. Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L. 2. Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1.0 × 10^9/L. 3. Contagem Absoluta de Linfócitos ≥ 0.5 × 10^9/L. 4. Contagem de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L. 5. Alanina aminotransferase sérica (ALT) e aspartato aminotransferase sérica (AST) ≤ 3 × limite superior do normal (LSN).

6. Amilase sérica e lipase ≤ 1.0 × LSN. 7. Bilirrubina total ≤ 1.5 × LSN. 8. Creatinina sérica ≤ 1.5 × LSN ou depuração da creatinina ≥ 50 mL/min (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault).

9. Tempo de Protrombina (TP) ou Razão Normalizada Internacional (INR), e Tempo de Tromboplastina Parcial (TTP) < 1.5 × LSN. (Doentes a receber terapia anticoagulante com varfarina ou heparina podem ser incluídos se não for suspeita qualquer anomalia subjacente nestes parâmetros, mas requerem monitorização apertada com testes pelo menos semanais até o INR estar estável).

9. Função cardíaca e pulmonar adequadas. 10. Mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 7 dias antes do início do tratamento. Todos os sujeitos devem concordar em usar contraceção eficaz durante o período de tratamento e durante 1 ano após.

11. Assinatura voluntária de um formulário de consentimento informado escrito, boa adesão e vontade de cooperar com o acompanhamento.

Critérios de Exclusão:

1. Doença autoimune ativa, conhecida ou altamente suspeita.
2. Doentes com metástases cerebrais que apresentam sintomas ativos do sistema nervoso central. (Nota: Doentes com metástases cerebrais que completaram radioterapia pelo menos 3 meses antes da inclusão e permanecem assintomáticos da doença do SNC podem ser elegíveis).
3. Infecção sistémica ativa e não controlada.
4. Receber corticosteroides em alta dose (>10 mg/dia de metilprednisolona ou doses equivalentes de outros corticosteroides) ou outra terapia imunossupressora dentro de 14 dias antes da inclusão.
5. Histórico de alergia grave a outros anticorpos monoclonais.
6. Intolerância ou alergia ao medicamento em investigação.
7. Histórico de doença pulmonar intersticial.

8. Evidência de falência orgânica:

   • Cardíaca: Insuficiência cardíaca de Classe III ou IV (segundo NYHA ou outros critérios aplicáveis).
   • Hepática: Função hepática Classe C conforme pontuação de Child-Pugh.
   • Renal: Insuficiência renal ou estadio de uremia.
   • Pulmonar: Sintomas de insuficiência respiratória grave.
   • Neurológica: Consciência prejudicada.
9. Hepatite B ativa (HBsAg positivo com DNA do HBV detetável), hepatite C ativa (ARN do HCV positivo), ou anticorpo VIH positivo.
10. Histórico de transplante de órgãos.
11. Sangramento gastrointestinal ativo, ou histórico de sangramento gastrointestinal no último mês.
12. Histórico de abuso de drogas, ou distúrbios psicológicos/psiquiátricos que possam comprometer a adesão ao estudo.
13. Qualquer condição ou situação instável que possa colocar em risco a segurança ou adesão do doente no estudo.
14. Disfunção da tiroide.
15. Tratamento prévio com qualquer forma de terapia de células T adoptivas.
16. Atualmente a receber terapia anticoagulante ou antiplaquetária.
17. Cirurgia maior ou trauma significativo dentro de 4 semanas antes da inclusão.
18. Histórico de outros tumores malignos nos últimos 3 anos.
19. Julgado pelo investigador como inadequado para terapia celular.