Anti-CD38 monoklonální protilátka v kombinaci s rituximabem v léčbě primární imunitní trombocytopenie (ITP)

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥18 let, muž nebo žena.
• Před zařazením byli subjekty klinicky diagnostikovány s primární imunitní trombocytopenií po dobu nejméně tří měsíců podle směrnic Americké hematologické společnosti z roku 2011 Evidence-Based Practice Guideline (Neunert et al. 2011) nebo Mezinárodní konsenzuální zprávy pro vyšetření a léčbu primární imunitní trombocytopenie (Provan et al. 2010), podle místní použitelnosti.
• Subjekty selhaly v léčbě glukokortikoidy (buď z důvodu neúčinnosti, účinnost se nedala udržet nebo došlo k relapsu). Subjekty selhaly v alespoň jedné předchozí léčbě agonistou receptoru pro trombopoetin (jako rhTPO, eltrombopag, hetrombopag atd.) v druhé linii léčby, stejně jako v léčbě rituximabem/anti-CD38 monoklonální protilátkou (buď z důvodu neúčinnosti, účinnost se nedala udržet nebo došlo k relapsu). Případně subjekty zažily selhání léčby nebo relaps po splenektomii následující po splenektomii.
• Subjekty s počtem trombocytů <30×10^9/l během 24 hodin před první dávkou studijního léku; Průměrný počet trombocytů z alespoň dvou samostatných hodnocení (nejméně 1 týden od sebe) <30×10^9/l během screeningové návštěvy a žádný počet trombocytů > 35×10^9/l.
• Skóre výkonnostního stavu ECOG ≤2.
• Zařazení subjektů přijímajících udržovací léčbu stabilní dávkou je povoleno, včetně glukokortikoidů (≤0,5 mg/kg prednizonu nebo ekvivalentu) nebo agonistů receptoru TPO. Nicméně v době zařazení jsou subjekty omezeny na použití pouze jednoho současného léku se stabilní dávkou a současný lék musí být stabilní minimálně 4 týdny před počáteční infuzí studijního léku.
• Pro plodné pacientky je vyžadován negativní výsledek těhotenského testu. Plodné pacientky a pacienti mužského pohlaví musí během studie a po dobu 4 nebo 6 měsíců po ukončení léčby studijním lékem používat samostatně účinnou antikoncepci.
• Subjekty plně rozumějí a mohou dodržovat požadavky protokolu studie a dobrovolně podepsaly informovaný souhlas.

Kritéria pro vyloučení:

• Subjekty alergické na monoklonální protilátku CD20 nebo monoklonální protilátku CD38.
• Subjekty, kterým byla diagnostikována autoimunitní hemolytická anémie nebo různé sekundární trombocytopenické poruchy.
• Subjekty s anamnézou jakýchkoli trombotických nebo embolických událostí nebo rozsáhlého a závažného krvácení, jako je hemoptýza, velké krvácení z horní části gastrointestinálního traktu, intrakraniální krvácení nebo přítomnost sepse nebo jiného nepravidelného krvácení během 12 měsíců před zahájením první dávky studijního léku.
• Subjekty, které se zúčastnily jakýchkoli jiných studií s vyšetřovaným lékem (včetně studií s vakcínami) nebo byly vystaveny jiným vyšetřovaným lékům během prvních 4 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co bylo delší) před první dávkou studijního léku.
• Subjekty, které použily antikoagulancia nebo jakékoli látky s antiagregačním účinkem, jako je aspirin, během 3 týdnů před první dávkou studijního léku.
• Subjekty, které dostaly nouzovou léčbu pro ITP (např. methylprednisolon, transfuzi trombocytů, intravenózní infuzi imunoglobulinu nebo léčbu agonistou receptoru pro trombopoetin) během 2 týdnů před první dávkou studijního léku.
• Subjekty, které byly léčeny léky včetně azathioprinu, danazolu, dapsonu, cyklosporinu A, takrolimu a sirolimu během 4 týdnů před první dávkou studijního léku. Subjekty, které byly léčeny monoklonálními protilátkami CD20 (např. rituximab), monoklonálními protilátkami CD38, cyklofosfamidem, vinde sinem nebo podobnými léky během 3 měsíců před první dávkou studijního léku.
• Subjekty, které podstoupily splenektomii během 6 měsíců před první dávkou studijního léku.
• Subjekty, které dostaly živé vakcíny během 4 týdnů před první dávkou studijního léku, nebo plánují přijmout jakékoli živé vakcíny během průběhu studie.
• Subjekty, kterým byla diagnostikována myelodysplastická syndromy (MDS); Subjekty s anamnézou malignity během 5 let před screeningem (kromě zcela vyléčeného in situ karcinomu děložního čípku a nemetastazujícího dlaždicobuněčného karcinomu kůže nebo bazaliomu).
• Subjekty, které podstoupily alogenní transplantaci kmenových buněk nebo transplantaci orgánů.
• Subjekty s klinicky významnou anamnézou, jak ji vnímají vyšetřovatelé, která bude představovat rizika pro bezpečnost subjektů během studie nebo potenciálně ovlivní bezpečnostní nebo účinnostní analýzy, zahrnuje hlavní klinické anamnézy jako abnormality oběhového systému, abnormality endokrinního systému, onemocnění nervového systému, onemocnění krevního systému, onemocnění imunitního systému, duševní onemocnění a metabolické abnormality atd. Např. subjekty s akutním infarktem myokardu, nestabilní anginou pectoris nebo závažnými arytmiemi (multifokální komorové extrasystoly, komorová tachykardie nebo komorová fibrilace) během 6 měsíců před screeningem; srdeční selhání třídy III-IV podle Newyorské srdeční asociace (NYHA); subjekty, u kterých bylo známo, že měly středně těžké nebo těžké perzistující astma nebo chronickou obstrukční plicní nemoc během 5 let před screeningem, nebo jejichž stav byl v současné době špatně kontrolován;
• Subjekty s anamnézou závažných opakujících se nebo chronických infekcí, nebo akutních infekcí vyžadujících systémovou léčbu antibiotiky, antivirotiky, antiparazitiky, antiamebiky nebo antimykotiky během 4 týdnů před první dávkou a během screeningového období, nebo povrchových kožních infekcí vyžadujících systémovou léčbu během jednoho týdne před první dávkou studijního léku. Pozoruhodně, po vyřešení infekce může být subjekt znovu zařazen do screeningu.
• Subjekty s anamnézou známé nebo podezřelé imunosuprese, včetně invazivních oportunních infekcí jako histoplazmóza, listerióza, kokcidioidomykóza, pneumocystová pneumonie a aspergilóza, i když infekce vyřešila; nebo neobvykle častých, opakujících se nebo prodloužených infekcí (podle úsudku vyšetřovatele).

• Významné laboratorní abnormality během screeningu zahrnovaly:

  1. Alaninaminotransferáza nebo aspartátaminotransferáza větší než třikrát horní hranice normálu (ULN).
  2. Celkový bilirubin větší než 1,5krát ULN (poznámka: subjekty diagnostikované s Gilbertovým syndromem na základě lékařských záznamů by neměly být vyloučeny na základě tohoto kritéria).
  3. absolutní počet neutrofilů < 1500/mm3.
  4. hemoglobin < 9g/dl.
  5. IgG < 500 mg/dl.
  6. počet lymfocytů < 500/mm3.
  7. Clearance kreatininu (CrCl) < 30 ml/min (tj. CrCl ≥30 ml/min je povoleno)
• Pozitivní na protilátky proti HIV nebo protilátky proti syfilis.
• Subjekty testované pozitivně na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo subjekty testované pozitivně na protilátku proti jádru hepatitidy B a HBV-DNA (prostřednictvím testování polymerázovou řetězovou reakcí), nebo subjekty testované pozitivně na protilátku proti viru hepatitidy C a HCV-RNA během screeningového období. Subjekty s pozitivní protilátkou proti jádru hepatitidy B, ale negativní HBV-DNA mohou být zařazeny, s monitorováním HBV-DNA každé 4 týdny.
• Těhotné nebo kojící ženy, nebo ty, které mají v úmyslu otěhotnět nebo kojit během studie; a mužští partneři, kteří mají v úmyslu vyvolat těhotenství během studie.
• Jakékoli jiné podmínky nevhodné pro účast v této studii, podle posouzení vyšetřovatele.