Anticuerpo monoclonal anti-CD38 combinado con rituximab en el tratamiento de la trombocitopenia inmune primaria (PTI)

Criterios de inclusión:

• Edad ≥18 años, hombres o mujeres.
• Antes de la inscripción, los sujetos han sido diagnosticados clínicamente con trombocitopenia inmune primaria durante no menos de tres meses según la Guía de Práctica Basada en la Evidencia 2011 de la Sociedad Americana de Hematología (Neunert et al. 2011) o el Informe de Consenso Internacional para la Investigación y Manejo de la Trombocitopenia Inmune Primaria (Provan et al. 2010), según sea aplicable localmente.
• Los sujetos han fracasado en la terapia con glucocorticoides (ya sea por ineficacia, la eficacia no se pudo mantener o recaída). Los sujetos han fracasado en al menos una terapia previa con agonista del receptor de trombopoyetina (como rhTPO, eltrombopag, hetrombopag, etc.) en tratamiento de segunda línea, así como en terapia con rituximab/anticuerpo monoclonal anti-CD38 (ya sea por ineficacia, la eficacia no se pudo mantener o recaída). Alternativamente, los sujetos han experimentado fracaso del tratamiento o recaída post-esplenectomía tras esplenectomía.
• Sujetos con un recuento plaquetario de <30×10^9/L dentro de las 24 horas previas a la primera dosis del fármaco del estudio; El recuento plaquetario medio de al menos dos evaluaciones separadas (con al menos 1 semana de diferencia) <30×10^9/L durante la visita de cribado, y ningún recuento plaquetario > 35×10^9/L.
• Puntuación del estado funcional ECOG de ≤2.
• Se permite la inscripción de sujetos que reciben terapia de mantenimiento con una dosis estable, incluidos glucocorticoides (≤0.5 mg/kg de prednisona o equivalente) o agonistas del receptor de TPO. Sin embargo, en el momento de la inscripción, los sujetos están restringidos a usar solo un medicamento concomitante con una dosis estable, y el medicamento concomitante debe haber sido estable durante un mínimo de 4 semanas antes de la infusión inicial del fármaco del estudio.
• Para pacientes femeninas fértiles, se requiere un resultado negativo de la prueba de embarazo. Las pacientes femeninas fértiles y los pacientes masculinos deben usar anticoncepción efectiva por separado durante el estudio y durante 4 o 6 meses después del cese del tratamiento con el fármaco del estudio.
• Los sujetos comprenden integralmente y pueden adherirse a los requisitos del protocolo del estudio y firmaron voluntariamente el formulario de consentimiento informado.

Criterios de exclusión:

• Sujetos alérgicos al anticuerpo monoclonal CD20 o al anticuerpo monoclonal CD38.
• Sujetos a quienes se les diagnostica anemia hemolítica autoinmune o diversos trastornos trombocitopénicos secundarios.
• Sujetos con antecedentes de cualquier evento trombótico o embólico o sangrado extenso y grave, como hemoptisis, hemorragia gastrointestinal superior mayor, hemorragia intracraneal, o la presencia de sepsis u otro sangrado irregular dentro de los 12 meses anteriores al inicio de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Sujetos que han participado en cualquier otro estudio de fármaco en investigación (incluidos estudios de vacunas) o han estado expuestos a otros fármacos en investigación dentro de las primeras 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Sujetos que han usado anticoagulantes o cualquier agente con efectos antiplaquetarios, como aspirina, dentro de las 3 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Sujetos que han recibido tratamiento de emergencia para ITP (por ejemplo, metilprednisolona, transfusión de plaquetas, infusión de inmunoglobulina intravenosa o terapia con agonista del receptor de trombopoyetina) dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Sujetos que han sido tratados con medicamentos que incluyen azatioprina, danazol, dapsona, ciclosporina A, tacrolimus y sirolimus dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio. Sujetos que han sido tratados con anticuerpos monoclonales CD20 (por ejemplo, rituximab), anticuerpos monoclonales CD38, ciclofosfamida, vindesina o medicamentos similares dentro de los 3 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Sujetos que se han sometido a esplenectomía dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Sujetos que han recibido vacunas vivas dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio, o planean recibir cualquier vacuna viva durante el curso del estudio.
• Sujetos a quienes se les diagnostican síndromes mielodisplásicos (MDS); Sujetos con antecedentes de malignidad dentro de los 5 años previos al cribado (excluyendo cáncer cervical in situ completamente curado y carcinoma de células escamosas de piel no metastásico o carcinoma de células basales).
• Sujetos que se han sometido a trasplante alogénico de células madre o trasplante de órganos.
• Sujetos con antecedentes médicos clínicamente significativos, según lo percibido por los investigadores, que plantearán riesgos para la seguridad de los sujetos durante el estudio o potencialmente afectarán los análisis de seguridad o eficacia, incluye antecedentes clínicos mayores como anomalías del sistema circulatorio, anomalías del sistema endocrino, enfermedades del sistema nervioso, enfermedades del sistema sanguíneo, enfermedades del sistema inmunológico, enfermedades mentales y anomalías metabólicas, etc. Por ejemplo, sujetos con infarto agudo de miocardio, angina inestable o arritmias graves (contracciones ventriculares prematuras multifocales, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular) dentro de los 6 meses antes del cribado; insuficiencia cardíaca clase III-IV de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA); sujetos que se sabía que habían tenido asma persistente moderada o grave o enfermedad pulmonar obstructiva crónica dentro de los 5 años previos al cribado, o cuya condición estaba actualmente mal controlada;
• Sujetos con antecedentes de infecciones graves recurrentes o crónicas, o infecciones agudas que requieren tratamiento sistémico con antibióticos, medicamentos antivirales, medicamentos antiparasitarios, medicamentos antiamebianos o medicamentos antifúngicos dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis y durante el período de cribado, o infecciones superficiales de la piel que requieren tratamiento sistémico dentro de la semana previa a la primera dosis del fármaco del estudio. Cabe destacar que, después de la resolución de la infección, el sujeto puede ser re-cribado.
• Sujetos con antecedentes de inmunosupresión conocida o sospechada, incluidas infecciones oportunistas invasivas como histoplasmosis, listeriosis, coccidioidomicosis, neumonía por Pneumocystis y aspergilosis, incluso si la infección se ha resuelto; o infecciones inusualmente frecuentes, recurrentes o prolongadas (según el criterio del investigador).

• Anomalías significativas de laboratorio durante el cribado incluyeron:

  1. Alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa mayor de tres veces el límite superior de lo normal (ULN).
  2. Bilirrubina total mayor de 1.5 veces el ULN (nota: los sujetos diagnosticados con síndrome de Gilbert basándose en registros médicos no deben ser excluidos basándose en este criterio).
  3. Recuento absoluto de neutrófilos < 1500/mm3.
  4. Hemoglobina < 9g/dL.
  5. IgG < 500 mg/dL.
  6. Recuento de linfocitos < 500/mm3.
  7. Aclaramiento de creatinina (CrCl) < 30 mL/min (es decir, CrCl ≤30 mL/min está permitido)
• Positivo para anticuerpos del VIH o anticuerpos de sífilis.
• Sujetos que dan positivo para antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o sujetos que dan positivo para anticuerpo del núcleo de la hepatitis B y ADN del VHB (a través de pruebas de reacción en cadena de la polimerasa), o sujetos que dan positivo para anticuerpo del virus de la hepatitis C y ARN del VHC durante el período de cribado. Los sujetos con anticuerpo del núcleo de la hepatitis B positivo pero ADN del VHB negativo pueden ser inscritos, con monitoreo de ADN del VHB cada 4 semanas.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o aquellas que planean concebir o amamantar durante el estudio; y parejas masculinas que planean inducir el embarazo durante el estudio.
• Cualquier otra condición no adecuada para participar en este estudio, según la evaluación del investigador.