Анти-CD38 моноклональное антитело в комбинации с ритуксимабом в лечении первичной иммунной тромбоцитопении (ИТП)

Критерии включения:

• Возраст ≥18 лет, мужской или женский пол.
• До включения в исследование у субъектов был клинически диагностирован первичный иммунный тромбоцитоз не менее трех месяцев назад в соответствии с Руководством по доказательной практике Американского общества гематологии 2011 года (Neunert et al. 2011) или Международным консенсусным отчетом по исследованию и лечению первичного иммунного тромбоцитоза (Provan et al. 2010), в зависимости от местных условий.
• Субъекты не ответили на терапию глюкокортикоидами (из-за неэффективности, невозможности поддержания эффекта или рецидива). Субъекты не ответили как минимум на одну предшествующую терапию агонистами рецепторов тромбопоэтина (например, rhTPO, элтромбопаг, гетромбопаг и т.д.) во второй линии лечения, а также на терапию ритуксимабом/анти-CD38 моноклональными антителами (из-за неэффективности, невозможности поддержания эффекта или рецидива). Альтернативно, субъекты испытали неудачу лечения или рецидив после спленэктомии.
• Субъекты с количеством тромбоцитов <30×10^9/л в течение 24 часов до первой дозы исследуемого препарата; среднее количество тромбоцитов по крайней мере по двум отдельным оценкам (с интервалом не менее 1 недели) <30×10^9/л во время скринингового визита, и ни одно значение количества тромбоцитов не превышало 35×10^9/л.
• Оценка статуса работоспособности по шкале ECOG ≤2.
• Допускается включение субъектов, получающих поддерживающую терапию в стабильной дозировке, включая глюкокортикоиды (≤0,5 мг/кг преднизона или эквивалент) или агонисты рецепторов TPO. Однако на момент включения субъекты ограничены использованием только одного сопутствующего препарата в стабильной дозе, и сопутствующий препарат должен был быть стабильным как минимум в течение 4 недель до первой инфузии исследуемого препарата.
• Для фертильных пациенток требуется отрицательный результат теста на беременность. Фертильные пациентки и пациенты мужского пола должны использовать эффективные методы контрацепции отдельно во время исследования и в течение 4 или 6 месяцев после прекращения лечения исследуемым препаратом.
• Субъекты полностью понимают и могут соблюдать требования протокола исследования и добровольно подписали информированное согласие.

Критерии исключения:

• Субъекты с аллергией на моноклональные антитела к CD20 или моноклональные антитела к CD38.
• Субъекты, у которых диагностирована аутоиммунная гемолитическая анемия или различные вторичные тромбоцитопенические расстройства.
• Субъекты с историей любых тромботических или эмболических событий или обширных и тяжелых кровотечений, таких как кровохарканье, значительные кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, внутричерепные кровоизлияния, или наличие сепсиса или других нерегулярных кровотечений в течение 12 месяцев, предшествующих началу первой дозы исследуемого препарата.
• Субъекты, которые участвовали в любых других исследованиях исследуемых препаратов (включая исследования вакцин) или подвергались воздействию других исследуемых препаратов в течение первых 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъекты, которые использовали антикоагулянты или любые средства с антитромбоцитарным эффектом, такие как аспирин, в течение 3 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъекты, которые получали неотложное лечение по поводу ИТП (например, метилпреднизолон, переливание тромбоцитов, инфузию внутривенного иммуноглобулина или терапию агонистами рецепторов тромбопоэтина) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъекты, которые получали лечение препаратами, включая азатиоприн, даназол, дапсон, циклоспорин А, такролимус и сиролимус, в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты, которые получали лечение моноклональными антителами к CD20 (например, ритуксимаб), моноклональными антителами к CD38, циклофосфамидом, виндезином или аналогичными препаратами в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъекты, которые перенесли спленэктомию в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъекты, которые получали живые вакцины в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата, или планируют получить любые живые вакцины в ходе исследования.
• Субъекты, у которых диагностированы миелодиспластические синдромы (МДС); субъекты с историей злокачественных новообразований в течение 5 лет до скрининга (за исключением полностью излеченного рака шейки матки in situ и неметастатического плоскоклеточного рака кожи или базальноклеточного рака).
• Субъекты, которые перенесли аллогенную трансплантацию стволовых клеток или трансплантацию органов.
• Субъекты с клинически значимым медицинским анамнезом, по мнению исследователей, который будет представлять риски для безопасности субъектов во время исследования или потенциально повлияет на анализы безопасности или эффективности, включая основные клинические истории, такие как аномалии системы кровообращения, аномалии эндокринной системы, заболевания нервной системы, заболевания кроветворной системы, заболевания иммунной системы, психические заболевания и метаболические нарушения и т.д. Например, субъекты с острым инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией или тяжелыми аритмиями (многоочаговые желудочковые экстрасистолы, желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков) в течение 6 месяцев до скрининга; сердечная недостаточность III-IV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); субъекты, у которых, как известно, была умеренная или тяжелая персистирующая астма или хроническая обструктивная болезнь легких в течение 5 лет до скрининга, или чье состояние в настоящее время плохо контролируется.
• Субъекты с историей тяжелых рецидивирующих или хронических инфекций, или острых инфекций, требующих системного лечения антибиотиками, противовирусными препаратами, противопаразитарными препаратами, противоамебными препаратами или противогрибковыми препаратами в течение 4 недель до первой дозы и в период скрининга, или поверхностных кожных инфекций, требующих системного лечения в течение одной недели до первой дозы исследуемого препарата. Примечательно, что после разрешения инфекции субъект может быть повторно включен в скрининг.
• Субъекты с историей известного или подозреваемого иммунодефицита, включая инвазивные оппортунистические инфекции, такие как гистоплазмоз, листериоз, кокцидиоидомикоз, пневмоцистная пневмония и аспергиллез, даже если инфекция разрешилась; или необычно частые, рецидивирующие или длительные инфекции (по оценке исследователя).

• Значительные лабораторные отклонения во время скрининга включали:

  1. Аланинаминотрансфераза или аспартатаминотрансфераза более чем в три раза выше верхней границы нормы (ВГН).
  2. Общий билирубин более чем в 1,5 раза выше ВГН (примечание: субъекты с диагнозом синдром Жильбера на основании медицинских записей не должны исключаться по этому критерию).
  3. Абсолютное количество нейтрофилов < 1500/мм³.
  4. Гемоглобин < 9 г/дл.
  5. IgG < 500 мг/дл.
  6. Количество лимфоцитов < 500/мм³.
  7. Клиренс креатинина (CrCl) < 30 мл/мин (т.е. CrCl ≥30 мл/мин допускается)
• Положительные на антитела к ВИЧ или антитела к сифилису.
• Субъекты с положительным тестом на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) или субъекты с положительным тестом на антитела к ядерному антигену гепатита B и HBV-ДНК (с помощью полимеразной цепной реакции), или субъекты с положительным тестом на антитела к вирусу гепатита C и HCV-РНК в период скрининга. Субъекты с положительными антителами к ядерному антигену гепатита B, но отрицательной HBV-ДНК, могут быть включены, с мониторингом HBV-ДНК каждые 4 недели.
• Беременные или кормящие женщины, или те, кто намеревается забеременеть или кормить грудью во время исследования; и мужские партнеры, намеревающиеся вызвать беременность во время исследования.
• Любые другие условия, неприемлемые для участия в этом исследовании, по оценке исследователя.