Anti-CD38 monoklonaler Antikörper kombiniert mit Rituximab in der Behandlung der primären Immunthrombozytopenie (ITP)

Einschlusskriterien:

• Alter ≥18 Jahre, männlich oder weiblich.
• Vor der Einschreibung wurde bei den Probanden klinisch eine primäre Immunthrombozytopenie für mindestens drei Monate gemäß den Leitlinien der American Society of Hematology 2011 Evidence-Based Practice Guideline (Neunert et al. 2011) oder dem International Consensus Report for the Investigation and Management of Primary Immune Thrombocytopenia (Provan et al. 2010) diagnostiziert, sofern lokal anwendbar.
• Probanden haben auf Glukokortikoidtherapie nicht angesprochen (entweder aufgrund von Unwirksamkeit, nicht aufrechterhaltbarer Wirksamkeit oder Rückfall).
  Probanden haben auf mindestens eine vorherige Thrombopoietin-Rezeptor-Agonist-Therapie (wie rhTPO, Eltrombopag, Hetrombopag usw.) in der Zweitlinientherapie sowie auf Rituximab/Anti-CD38-monoklonale Antikörpertherapie nicht angesprochen (entweder aufgrund von Unwirksamkeit, nicht aufrechterhaltbarer Wirksamkeit oder Rückfall).
  Alternativ haben Probanden nach Splenektomie ein Therapieversagen oder einen post-splenektomischen Rückfall erlitten.
• Probanden mit einer Thrombozytenzahl von <30×10^9/L innerhalb der 24 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; Die mittlere Thrombozytenzahl aus mindestens zwei separaten Bewertungen (mindestens 1 Woche auseinander) <30×10^9/L während des Screening-Besuchs, und keine Thrombozytenzahl > 35×10^9/L.
• ECOG-Leistungsstatus-Score von ≤2.
• Die Einschreibung von Probanden, die eine Erhaltungstherapie mit stabiler Dosierung erhalten, ist erlaubt, einschließlich Glukokortikoiden (≤0,5 mg/kg Prednison oder Äquivalent) oder TPO-Rezeptor-Agonisten.
  Allerdings ist zum Zeitpunkt der Einschreibung die Verwendung nur einer Begleitmedikation mit stabiler Dosis erlaubt, und die Begleitmedikation muss mindestens 4 Wochen vor der ersten Infusion des Studienmedikaments stabil gewesen sein.
• Für fruchtbare weibliche Patienten ist ein negatives Schwangerschaftstestergebnis erforderlich.
  Fruchtbare weibliche und männliche Patienten müssen während der Studie und für 4 oder 6 Monate nach Beendigung der Studienmedikamentenbehandlung separate wirksame Verhütungsmethoden anwenden.
• Probanden verstehen die Anforderungen des Studienprotokolls vollständig und können sie einhalten und haben die Einwilligungserklärung freiwillig unterschrieben.

Ausschlusskriterien:

• Probanden, die allergisch auf CD20-monoklonale Antikörper oder CD38-monoklonale Antikörper reagieren.
• Probanden, bei denen eine autoimmunhämolytische Anämie oder verschiedene sekundäre thrombozytopenische Störungen diagnostiziert wurden.
• Probanden mit einer Vorgeschichte von thrombotischen oder embolischen Ereignissen oder ausgedehnten und schweren Blutungen, wie Hämoptyse, schweren oberen gastrointestinalen Blutungen, intrakraniellen Blutungen oder dem Vorhandensein von Sepsis oder anderen unregelmäßigen Blutungen innerhalb der 12 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Probanden, die an anderen Studien mit Prüfpräparaten (einschließlich Impfstoffstudien) teilgenommen haben oder anderen Prüfpräparaten innerhalb der ersten 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger war) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ausgesetzt waren.
• Probanden, die Antikoagulantien oder Mittel mit thrombozytenaggregationshemmender Wirkung, wie Aspirin, innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verwendet haben.
• Probanden, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Notfallbehandlung für ITP erhalten haben (z. B. Methylprednisolon, Thrombozytentransfusion, intravenöse Immunglobulininfusion oder Thrombopoietin-Rezeptor-Agonist-Therapie).
• Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mit Medikamenten wie Azathioprin, Danazol, Dapson, Cyclosporin A, Tacrolimus und Sirolimus behandelt wurden.
  Probanden, die innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mit CD20-monoklonalen Antikörpern (z. B. Rituximab), CD38-monoklonalen Antikörpern, Cyclophosphamid, Vindesin oder ähnlichen Medikamenten behandelt wurden.
• Probanden, die innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Splenektomie durchgeführt haben.
• Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Lebendimpfstoffe erhalten haben oder planen, während der Studie Lebendimpfstoffe zu erhalten.
• Probanden, bei denen ein myelodysplastisches Syndrom (MDS) diagnostiziert wurde; Probanden mit einer Vorgeschichte von Malignomen innerhalb der 5 Jahre vor dem Screening (ausgenommen vollständig geheilter in situ Zervixkarzinome und nicht-metastasierender Plattenepithel- oder Basalzellkarzinome der Haut).
• Probanden, die eine allogene Stammzelltransplantation oder Organtransplantation durchgeführt haben.
• Probanden mit einer klinisch signifikanten Krankengeschichte, die nach Ansicht der Prüfer ein Risiko für die Sicherheit der Probanden während der Studie darstellt oder die Sicherheits- oder Wirksamkeitsanalysen beeinflussen könnte, einschließlich größerer klinischer Vorgeschichten wie Anomalien des Kreislaufsystems, Anomalien des endokrinen Systems, Erkrankungen des Nervensystems, Erkrankungen des Blutsystems, Erkrankungen des Immunsystems, psychische Erkrankungen und Stoffwechselanomalien usw.
  Z. B. Probanden mit akutem Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris oder schweren Arrhythmien (multifokale ventrikuläre Extrasystolen, ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern) innerhalb der 6 Monate vor dem Screening; New York Heart Association (NYHA) Herzinsuffizienz der Klasse III-IV; Probanden, von denen bekannt war, dass sie innerhalb der 5 Jahre vor dem Screening mittelschweres oder schweres persistierendes Asthma oder chronisch obstruktive Lungenerkrankung hatten oder deren Zustand derzeit schlecht kontrolliert war;
• Probanden mit einer Vorgeschichte von schweren wiederkehrenden oder chronischen Infektionen oder akuten Infektionen, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis und während des Screening-Zeitraums eine systemische Behandlung mit Antibiotika, antiviralen Medikamenten, Antiparasitika, Anti-Amöben-Medikamenten oder Antimykotika erforderten, oder oberflächliche Hautinfektionen, die innerhalb einer Woche vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine systemische Behandlung erforderten.
  Bemerkenswert ist, dass nach Abklingen der Infektion der Proband erneut gescreent werden kann.
• Probanden mit einer Vorgeschichte von bekannter oder vermuteter Immunsuppression, einschließlich invasiver opportunistischer Infektionen wie Histoplasmose, Listeriose, Kokzidioidomykose, Pneumocystis-Pneumonie und Aspergillose, auch wenn die Infektion abgeklungen ist; oder ungewöhnlich häufigen, wiederkehrenden oder verlängerten Infektionen (nach Einschätzung des Prüfers).

• Signifikante Laboranomalien während des Screenings umfassten:

  1. Alaninaminotransferase oder Aspartataminotransferase größer als das Dreifache der oberen Normgrenze (ULN).
  2. Gesamtbilirubin größer als das 1,5-fache der ULN (Hinweis: Probanden, bei denen basierend auf medizinischen Aufzeichnungen ein Gilbert-Syndrom diagnostiziert wurde, sollten aufgrund dieses Kriteriums nicht ausgeschlossen werden).
  3. Absolute Neutrophilenzahl < 1500/mm3.
  4. Hämoglobin < 9g/dL.
  5. IgG < 500 mg/dL.
  6. Lymphozytenzahl < 500/mm3.
  7. Kreatinin-Clearance (CrCl) < 30 mL/min (d. h. CrCl ≥30 mL/min ist erlaubt)
• Positiv für HIV-Antikörper oder Syphilis-Antikörper.
• Probanden, die positiv auf Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg) getestet werden oder positiv auf Hepatitis B-Core-Antikörper und HBV-DNA (durch Polymerase-Kettenreaktionstest) getestet werden, oder positiv auf Hepatitis C-Virus-Antikörper und HCV-RNA während des Screening-Zeitraums getestet werden.
  Probanden mit positivem Hepatitis B-Core-Antikörper aber negativer HBV-DNA können eingeschlossen werden, mit HBV-DNA-Überwachung alle 4 Wochen.
• Schwangere oder stillende Frauen oder solche, die während der Studie schwanger werden oder stillen möchten; und männliche Partner, die während der Studie eine Schwangerschaft herbeiführen möchten.
• Alle anderen Bedingungen, die nach Einschätzung des Prüfers für eine Teilnahme an dieser Studie ungeeignet sind.