Fáze I/II studie přípravku MIL116 u zdravých účastníků a pacientů s IgA nefropatií.

Kritéria pro zařazení:

-

Fáze Ia:

1. Schopnost porozumět a dobrovolně podepsat písemný formulář informovaného souhlasu (ICF), ochota a schopnost dodržovat všechny požadavky studie;
2. Zdraví účastníci ve věku 18 až 55 let (včetně) v době podpisu ICF, obojího pohlaví;
3. Index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 19 a 32 kg/m² (včetně) a tělesná hmotnost ≥ 50 kg při screeningu;
4. Posouzeno jako dobrý zdravotní stav na základě anamnézy, fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí, 12-svodového elektrokardiogramu (EKG) a klinických laboratorních testů, bez klinicky významných abnormalit;
5. Celková hladina imunoglobulinu G (IgG) > 10 g/l při screeningu; a hladiny imunoglobulinu A (IgA) a imunoglobulinu M (IgM) v rámci normálních referenčních rozmezí.

Fáze Ib&II:

1. Schopnost porozumět a dobrovolně podepsat písemný ICF a ochota a schopnost dodržovat všechny požadavky studie;
2. Věk ≥ 18 let v době podpisu ICF, obojího pohlaví, s BMI ≥ 16 kg/m²;
3. Biopsií potvrzená diagnóza IgA nefropatie (IgAN). Účastníci musí mít 24hodinový poměr bílkoviny v moči ke kreatininu (UPCR) ≥ 0,5 g/g nebo 24hodinovou bílkovinu v moči ≥ 0,75 g před první dávkou;
4. Užívání optimalizované a stabilní dávky inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEi) nebo antagonisty receptoru pro angiotenzin II (ARB). Pokud v současné době užívají inhibitory sodno-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2i) a/nebo antagonisty endotelinových receptorů (ERA), platí stejné požadavky na podávání a stabilitu dávky;
5. Přijatelná hematologická, jaterní, koagulační a renální funkce podle posouzení klinickými laboratorními testy.

Kritéria pro vyloučení:

-

Fáze Ia:

1. Kojící, laktující nebo těhotné, nebo které plánují otěhotnět během studie
2. Anamnéza nebo důkazy jakéhokoli klinicky významného onemocnění, poruchy nebo stavu, které podle názoru vyšetřujícího mohou představovat riziko pro bezpečnost účastníků, ovlivňovat hodnocení studie nebo činit subjekt nevhodným pro účast, včetně, ale ne pouze, respiračních, renálních, jaterních, gastrointestinálních, hematologických, lymfatických, neurologických, kardiovaskulárních, psychiatrických nebo jiných systémových onemocnění;
3. Jakýkoli potvrzený nebo podezřelý imunosupresivní nebo imunodeficitní stav, včetně infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo asplenie; anamnéza recidivujících nebo závažných infekcí nebo dlouhodobé užívání imunosupresivních látek do 6 měsíců před screeningem;
4. Anamnéza chronické infekce (např. tuberkulóza, osteomyelitida) nebo jakéhokoli infekčního onemocnění vyžadujícího hospitalizaci nebo léčbu antivirotiky, antibiotiky nebo antimykotiky do 28 dnů před podáním studijního léku;
5. Užívání jakýchkoli předpisových léků, volně prodejných (OTC) léků, bylinných produktů, topických produktů nebo doplňků stravy do 28 dnů před podáním studijního léku nebo do 5 poločasů rozpadu léku (podle toho, co je delší);
6. Účast v jakékoli klinické studii s experimentálním léčivem nebo zdravotnickým prostředkem nebo přijetí jakéhokoli experimentálního studijního léku do 3 měsíců před podáním studijního léku nebo do 5 poločasů rozpadu (podle toho, co je delší);
7. Přijetí jakéhokoli komerčně dostupného nebo experimentálního protilátkového nebo biologického léčiva (včetně imunoglobulinových produktů, monoklonálních protilátek nebo fragmentů protilátek) do 28 dnů před podáním studijního léku nebo do 5 poločasů rozpadu (podle toho, co je delší);
8. Anamnéza zneužívání drog nebo závislosti na látkách nebo pozitivní výsledek screeningu zneužívání drog v moči během screeningového období.

Fáze Ib&II:

1. Sekundární IgAN nebo IgA vaskulitida (Henoch-Schönleinova purpura), podle diagnózy vyšetřujícího;
2. Přítomnost chronického onemocnění ledvin z jiných příčin než IgAN;
3. Další významné patologické abnormality zjištěné na biopsii ledvin;
4. Biopsie ledvin prokazující tubulo-intersticiální fibrózu > 50 % nebo glomerulární srpky zahrnující > 25 % glomerulů. Poznámka: Pro posouzení způsobilosti bude upřednostněna nejnovější biopsie ledvin;
5. Klinické podezření na rychle progredující glomerulonefritidu na základě poklesu odhadované glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 50 % do 3 měsíců před screeningovou návštěvou;
6. Nefrotický syndrom, definovaný jako 24hodinová bílkovina v moči > 3,5 g doprovázená hypoalbuminemií (sérový albumin < 30 g/l). Subjekty s izolovanou proteinurií v nefrotickém rozmezí (> 3,5 g/den) jsou vyloučeny;
7. Přijetí rituximabu nebo jakéhokoli prostředku deplece B-buněk do 6 měsíců před screeningem. Účastníci s počtem CD4+ T-buněk < 200 buněk/µl jsou vyloučeni;
8. Celková hladina IgG < 6 g/l při screeningu; nekontrolovaný diabetes mellitus 2. typu, definovaný jako glykovaný hemoglobin (HbA1c) > 8 %; nebo diagnóza diabetes mellitus 1. typu;
9. Anamnéza předchozí léčby jakýmkoli lékem cíleným na APRIL;
10. Přijetí biologických látek, jako je belimumab nebo eculizumab, do 3 měsíců před první dávkou studijního léku;
11. Přijetí cyklofosfamidu do 3 měsíců před první dávkou; užívání jiných imunosupresivních látek do 28 dnů před první dávkou, včetně, ale ne pouze, azathioprinu, mykofenolát mofetilu, leflunomidu, takrolimu, cyklosporinu, metotrexátu nebo tripterygium wilfordii; systémové kortikosteroidy užívané v průměrné denní dávce ekvivalentní ≥40 mg prednisonu po dobu více než 14 dnů do 28 dnů před screeningovou návštěvou nebo užívání perorálních kapslí s prodlouženým uvolňováním budesonidu do 1 roku před screeningovou návštěvou.