Een fase I/II-studie van MIL116 bij gezonde deelnemers en patiënten met IgA-nefropathie.

Inclusiecriteria:

-

Fase Ia:

1. In staat om het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) te begrijpen en vrijwillig te ondertekenen, bereid en in staat om aan alle studievereisten te voldoen;
2. Gezonde deelnemers van 18 tot en met 55 jaar op het moment van ondertekening van het ICF, van beide geslachten;
3. Een body mass index (BMI) hebben tussen 19 en 32 kg/m² (inclusief) en een lichaamsgewicht ≥ 50 kg tijdens screening;
4. Beoordeeld als in goede gezondheid op basis van medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies, 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) en klinische laboratoriumtests, zonder klinisch significante afwijkingen;
5. Een totaal immunoglobuline G (IgG) niveau > 10 g/L hebben tijdens screening; en immunoglobuline A (IgA) en immunoglobuline M (IgM) niveaus binnen de normale referentiewaarden.

Fase Ib&II:

1. In staat om het schriftelijke ICF te begrijpen en vrijwillig te ondertekenen, en bereid en in staat om aan alle studievereisten te voldoen;
2. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van het ICF, van beide geslachten, met een BMI ≥ 16 kg/m²;
3. Biopt-bevestigde diagnose van IgA-nefropathie (IgAN). Deelnemers moeten een 24-uurs urine-eiwit-creatinine-ratio (UPCR) ≥ 0,5 g/g of 24-uurs urine-eiwit ≥ 0,75 g hebben vóór de eerste dosis;
4. Een geoptimaliseerde en stabiele dosis van een angiotensine-converterend enzymremmer (ACE-remmer) of angiotensine II-receptorantagonist (ARB) hebben gekregen. Indien momenteel natrium-glucose-cotransporter 2-remmers (SGLT2-remmers) en/of endotheline-receptorantagonisten (ERA's) worden gebruikt, gelden dezelfde toedienings- en doseringsstabiliteitsvereisten;
5. Aanvaardbare hematologische, hepatische, stollings- en nierfunctie hebben zoals beoordeeld door klinische laboratoriumtests.

Exclusiecriteria:

-

Fase Ia:

1. Borstvoeding gevend, lacterend of zwanger, of plannen hebben om tijdens de studie zwanger te worden
2. Geschiedenis of bewijs van enige klinisch significante ziekte, aandoening of conditie die, naar het oordeel van de onderzoeker, een risico kan vormen voor de veiligheid van de deelnemers, de studiebeoordelingen kan verstoren, of de proefpersoon ongeschikt maakt voor deelname, waaronder maar niet beperkt tot respiratoire, renale, hepatische, gastro-intestinale, hematologische, lymfatische, neurologische, cardiovasculaire, psychiatrische of andere systemische ziekten;
3. Elke bevestigde of vermoedelijke immunosuppressieve of immunodeficiëntie conditie, waaronder humane immunodeficiëntievirus (HIV) infectie of asplenie; geschiedenis van recidiverende of ernstige infecties, of langdurig gebruik van immunosuppressiva binnen 6 maanden voorafgaand aan screening;
4. Geschiedenis van chronische infectie (bijv. tuberculose, osteomyelitis) of enige infectieziekte die ziekenhuisopname of behandeling met antivirale, antibiotische of antischimmelmiddelen vereiste binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van het studiegeneesmiddel;
5. Gebruik van enige voorgeschreven medicatie, vrij verkrijgbare (OTC) geneesmiddelen, kruidenproducten, plaatselijke producten of voedingssupplementen binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van het studiegeneesmiddel of binnen 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (afhankelijk van wat langer is);
6. Deelname aan enige klinische studie van een onderzoeksgeneesmiddel of medisch hulpmiddel, of ontvangst van enig onderzoeksstudiegeneesmiddel, binnen 3 maanden voorafgaand aan toediening van het studiegeneesmiddel of binnen 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is);
7. Ontvangst van enig geregistreerd of onderzoeksantilichaam of biologische therapie (inclusief immunoglobulineproducten, monoklonale antilichamen of antilichaamfragmenten) binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van het studiegeneesmiddel of binnen 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is);
8. Geschiedenis van drugsgebruik of middelenafhankelijkheid, of een positief urinedrugsscreeningsresultaat tijdens de screeningsperiode.

Fase Ib&II:

1. Secundaire IgAN of IgA-vasculitis (Henoch-Schönlein purpura), zoals gediagnosticeerd door de onderzoeker;
2. Aanwezigheid van chronische nierziekte door andere oorzaken dan IgAN;
3. Andere significante pathologische afwijkingen geïdentificeerd op nierbiopsie;
4. Nierbiopsie tonend tubulo-interstitiële fibrose > 50% of glomerulaire halvemaantjes betrokken bij > 25% van de glomeruli. Opmerking: De meest recente nierbiopsie heeft prioriteit voor beoordeling van geschiktheid;
5. Klinisch vermoeden van snel progressieve glomerulonefritis gebaseerd op een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) daling ≥ 50% binnen 3 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek;
6. Nefrotisch syndroom, gedefinieerd als 24-uurs urine-eiwit > 3,5 g vergezeld van hypoalbuminemie (serumalbumine < 30 g/L). Proefpersonen met geïsoleerde nefrotische-range proteïnurie (> 3,5 g/d) worden uitgesloten;
7. Ontvangst van rituximab of enig B-cel-depleterend middel binnen 6 maanden voorafgaand aan screening. Deelnemers met CD4+ T-celtelling < 200 cellen/μL worden uitgesloten;
8. Totaal IgG niveau < 6 g/L tijdens screening; ongecontroleerde diabetes mellitus type 2, gedefinieerd als geglyceerd hemoglobine (HbA1c) > 8%; of diagnose van diabetes mellitus type 1;
9. Geschiedenis van eerdere behandeling met enig APRIL-gericht medicijn;
10. Ontvangst van biologische middelen, zoals belimumab of eculizumab, binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het studiegeneesmiddel;
11. Ontvangst van cyclofosfamide binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis; gebruik van andere immunosuppressiva binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis, waaronder maar niet beperkt tot azathioprine, mycofenolaat mofetil, leflunomide, tacrolimus, cyclosporine, methotrexaat of tripterygium wilfordii; systemische corticosteroïden gebruikt in een gemiddelde dagelijkse dosis equivalent aan ≥40 mg prednison gedurende meer dan 14 dagen binnen 28 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek, of gebruik van orale vertraagd-vrijkomende budesonidecapsules binnen 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek.