Eine Phase-I/II-Studie von MIL116 bei gesunden Teilnehmern und Patienten mit IgA-Nephropathie.

Einschlusskriterien:

-

Phase Ia:

1. In der Lage, die schriftliche Einwilligungserklärung (ICF) zu verstehen und freiwillig zu unterschreiben, bereit und in der Lage, alle Studienanforderungen zu erfüllen;
2. Gesunde Teilnehmer im Alter von 18 bis 55 Jahren (einschließlich) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF, beiderlei Geschlechts;
3. Einen Body-Mass-Index (BMI) zwischen 19 und 32 kg/m² (einschließlich) und ein Körpergewicht ≥ 50 kg beim Screening haben;
4. Basierend auf Anamnese, körperlicher Untersuchung, Vitalzeichen, 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) und klinischen Labortests als in gutem Gesundheitszustand eingestuft, ohne klinisch signifikante Auffälligkeiten;
5. Einen Gesamt-Immunglobulin-G (IgG)-Spiegel > 10 g/L beim Screening haben; und Immunglobulin-A (IgA)- und Immunglobulin-M (IgM)-Spiegel innerhalb der normalen Referenzbereiche.

Phase Ib&II:

1. In der Lage, die schriftliche ICF zu verstehen und freiwillig zu unterschreiben, und bereit und in der Lage, alle Studienanforderungen zu erfüllen;
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF, beiderlei Geschlechts, mit einem BMI ≥ 16 kg/m²;
3. Biopsie-bestätigte Diagnose einer IgA-Nephropathie (IgAN). Teilnehmer müssen ein 24-Stunden-Urin-Protein-Kreatinin-Verhältnis (UPCR) ≥ 0,5 g/g oder 24-Stunden-Urinprotein ≥ 0,75 g vor der ersten Dosis haben;
4. Eine optimierte und stabile Dosis eines Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitors (ACEi) oder Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (ARB) erhalten haben. Falls derzeit Natrium-Glukose-Cotransporter-2-Inhibitoren (SGLT2i) und/oder Endothelin-Rezeptorantagonisten (ERA) erhalten werden, gelten dieselben Verabreichungs- und Dosisstabilitätsanforderungen;
5. Akzeptable hämatologische, hepatische, Gerinnungs- und Nierenfunktion laut klinischen Labortests haben.

Ausschlusskriterien:

-

Phase Ia:

1. Stillend, laktierend oder schwanger oder mit Plänen, während der Studie schwanger zu werden
2. Anamnese oder Nachweis einer klinisch signifikanten Krankheit, Störung oder Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfers ein Risiko für die Sicherheit der Teilnehmer darstellen, die Studienbewertungen beeinträchtigen oder den Probanden für die Teilnahme ungeeignet machen könnte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Atemwegs-, Nieren-, Leber-, Magen-Darm-, hämatologische, lymphatische, neurologische, kardiovaskuläre, psychiatrische oder andere systemische Erkrankungen;
3. Jede bestätigte oder vermutete immunsuppressive oder Immundefizienz-Erkrankung, einschließlich HIV-Infektion oder Asplenie; Anamnese wiederkehrender oder schwerer Infektionen oder Langzeitanwendung von Immunsuppressiva innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
4. Anamnese chronischer Infektion (z.B. Tuberkulose, Osteomyelitis) oder einer Infektionskrankheit, die innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments einen Krankenhausaufenthalt oder eine Behandlung mit antiviralen, antibiotischen oder antimykotischen Mitteln erforderte;
5. Einnahme von verschreibungspflichtigen Medikamenten, rezeptfreien (OTC) Medikamenten, pflanzlichen Produkten, topischen Produkten oder Nahrungsergänzungsmitteln innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, was länger ist);
6. Teilnahme an einer klinischen Studie mit einem Prüfpräparat oder Medizinprodukt oder Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb von 3 Monaten vor der Verabreichung des Studienmedikaments oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist);
7. Erhalt einer zugelassenen oder untersuchten Antikörper- oder Biologika-Therapie (einschließlich Immunglobulinprodukte, monoklonale Antikörper oder Antikörperfragmente) innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist);
8. Anamnese von Drogenmissbrauch oder Substanzabhängigkeit oder ein positives Urin-Drogenmissbrauch-Screening-Ergebnis während des Screening-Zeitraums.

Phase Ib&II:

1. Sekundäre IgAN oder IgA-Vaskulitis (Henoch-Schönlein-Purpura), wie vom Prüfer diagnostiziert;
2. Vorliegen einer chronischen Nierenerkrankung aus anderen Ursachen als IgAN;
3. Andere signifikante pathologische Auffälligkeiten in der Nierenbiopsie;
4. Nierenbiopsie mit tubulo-interstitieller Fibrose > 50 % oder glomerulären Halbmonden, die > 25 % der Glomeruli betreffen. Hinweis: Die jüngste Nierenbiopsie wird für die Eignungsbewertung priorisiert;
5. Klinischer Verdacht auf rasch progressive Glomerulonephritis basierend auf einem geschätzten Rückgang der glomerulären Filtrationsrate (eGFR) ≥ 50 % innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening-Besuch;
6. Nephrotisches Syndrom, definiert als 24-Stunden-Urinprotein > 3,5 g begleitet von Hypoalbuminämie (Serumalbumin < 30 g/L). Probanden mit isolierter nephrotischer Proteinurie (> 3,5 g/Tag) sind ausgeschlossen;
7. Erhalt von Rituximab oder einem B-Zell-depletierenden Mittel innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening. Teilnehmer mit CD4+ T-Zellzahl < 200 Zellen/µL sind ausgeschlossen;
8. Gesamt-IgG-Spiegel < 6 g/L beim Screening; unkontrollierter Typ-2-Diabetes mellitus, definiert als glykiertes Hämoglobin (HbA1c) > 8 %; oder Diagnose von Typ-1-Diabetes mellitus;
9. Anamnese einer vorherigen Behandlung mit einem APRIL-zielgerichteten Medikament;
10. Erhalt von Biologika, wie Belimumab oder Eculizumab, innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments;
11. Erhalt von Cyclophosphamid innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis; Verwendung anderer Immunsuppressiva innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin, Methotrexat oder Tripterygium wilfordii; systemische Kortikosteroide, die in einer durchschnittlichen Tagesdosis äquivalent zu ≥40 mg Prednison für mehr als 14 Tage innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening-Besuch verwendet wurden, oder Verwendung von oralen Budesonid-Depotkapseln innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening-Besuch.