Um Estudo de Fase I/II do MIL116 em Participantes Saudáveis e Pacientes com Nefropatia por IgA.

Critérios de Inclusão:

-

Fase Ia:

1. Capaz de compreender e assinar voluntariamente o Formulário de Consentimento Informado (FCI) por escrito, disposto e capaz de cumprir todos os requisitos do estudo;
2. Participantes saudáveis com idades entre os 18 e os 55 anos (inclusive) no momento da assinatura do FCI, de qualquer sexo;
3. Ter um índice de massa corporal (IMC) entre 19 e 32 kg/m² (inclusive) e um peso corporal ≥ 50 kg no rastreio;
4. Avaliado como estando em bom estado de saúde com base no historial médico, exame físico, sinais vitais, eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações e testes laboratoriais clínicos, sem anomalias clinicamente significativas;
5. Ter um nível total de imunoglobulina G (IgG) > 10 g/L no rastreio; e níveis de imunoglobulina A (IgA) e imunoglobulina M (IgM) dentro dos intervalos de referência normais.

Fase Ib&II:

1. Capaz de compreender e assinar voluntariamente o FCI por escrito, e disposto e capaz de cumprir todos os requisitos do estudo;
2. Idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do FCI, de qualquer sexo, com IMC ≥ 16 kg/m²;
3. Diagnóstico de Nefropatia por IgA (NIgA) confirmado por biópsia. Os participantes devem ter uma relação proteína-creatinina urinária de 24 horas (RPU) ≥ 0,5 g/g ou proteína urinária de 24 horas ≥ 0,75 g antes da primeira dose;
4. Ter estado a receber uma dose otimizada e estável de um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (IECA) ou antagonista do recetor da angiotensina II (ARA). Se estiver atualmente a receber inibidores do cotransportador sódio-glucose 2 (SGLT2i) e/ou antagonistas do recetor da endotelina (ERA), aplicam-se os mesmos requisitos de administração e estabilidade da dose;
5. Ter funções hematológica, hepática, de coagulação e renal aceitáveis, conforme avaliado por testes laboratoriais clínicos.

Critérios de Exclusão:

-

Fase Ia:

1. Grávidas, a amamentar ou a lactar, ou que tenham planos para engravidar durante o estudo;
2. Histórico ou evidência de qualquer doença, perturbação ou condição clinicamente significativa que, na opinião do investigador, possa representar um risco para a segurança dos participantes, interferir com as avaliações do estudo, ou tornar o sujeito inadequado para participação, incluindo, mas não se limitando a, doenças respiratórias, renais, hepáticas, gastrointestinais, hematológicas, linfáticas, neurológicas, cardiovasculares, psiquiátricas ou outras doenças sistémicas;
3. Qualquer condição imunossupressora ou de imunodeficiência confirmada ou suspeita, incluindo infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) ou asplenia; histórico de infeções recorrentes ou graves, ou uso prolongado de agentes imunossupressores nos 6 meses anteriores ao rastreio;
4. Histórico de infeção crónica (por exemplo, tuberculose, osteomielite) ou qualquer doença infeciosa que tenha requerido hospitalização ou tratamento com agentes antivirais, antibióticos ou antifúngicos nos 28 dias anteriores à administração do medicamento do estudo;
5. Uso de qualquer medicamento de prescrição, medicamentos de venda livre (OTC), produtos à base de plantas, produtos tópicos ou suplementos alimentares nos 28 dias anteriores à administração do medicamento do estudo ou dentro de 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo);
6. Participação em qualquer estudo clínico de um medicamento ou dispositivo médico em investigação, ou receção de qualquer medicamento de estudo em investigação, nos 3 meses anteriores à administração do medicamento do estudo ou dentro de 5 meias-vidas (o que for mais longo);
7. Receção de qualquer terapia com anticorpos ou biológicos comercializados ou em investigação (incluindo produtos de imunoglobulina, anticorpos monoclonais ou fragmentos de anticorpos) nos 28 dias anteriores à administração do medicamento do estudo ou dentro de 5 meias-vidas (o que for mais longo);
8. Histórico de abuso de drogas ou dependência de substâncias, ou resultado positivo no rastreio de abuso de drogas na urina durante o período de rastreio.

Fase Ib&II:

1. NIgA secundária ou vasculite por IgA (púrpura de Henoch-Schönlein), conforme diagnosticado pelo investigador;
2. Presença de doença renal crónica de causas diferentes da NIgA;
3. Outras anomalias patológicas significativas identificadas na biópsia renal;
4. Biópsia renal demonstrando fibrose túbulo-intersticial > 50% ou crescentes glomerulares envolvendo > 25% dos glomérulos. Nota: A biópsia renal mais recente terá prioridade para avaliação de elegibilidade;
5. Suspicá clínica de glomerulonefrite rapidamente progressiva com base num declínio da taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥ 50% nos 3 meses anteriores à visita de rastreio;
6. Síndrome nefrótica, definida como proteína urinária de 24 horas > 3,5 g acompanhada de hipoalbuminemia (albumina sérica < 30 g/L). Sujeitos com proteinúria isolada na faixa nefrótica (> 3,5 g/d) são excluídos;
7. Receção de rituximab ou qualquer agente depletor de células B nos 6 meses anteriores ao rastreio. Participantes com contagem de células T CD4+ < 200 células/μL são excluídos;
8. Nível total de IgG < 6 g/L no rastreio; diabetes mellitus tipo 2 não controlada, definida como hemoglobina glicada (HbA1c) > 8%; ou diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1;
9. Histórico de tratamento prévio com qualquer medicamento direcionado à APRIL;
10. Receção de agentes biológicos, como belimumab ou eculizumab, nos 3 meses anteriores à primeira dose do medicamento do estudo;
11. Receção de ciclofosfamida nos 3 meses anteriores à primeira dose; uso de outros agentes imunossupressores nos 28 dias anteriores à primeira dose, incluindo, mas não se limitando a, azatioprina, micofenolato mofetil, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, metotrexato ou tripterygium wilfordii; corticosteroides sistémicos usados a uma dose diária média equivalente a ≥40 mg de prednisona por mais de 14 dias nos 28 dias anteriores à visita de rastreio, ou uso de cápsulas de budesonida de libertação retardada oral no ano anterior à visita de rastreio.