Uno studio di Fase I/II su MIL116 in partecipanti sani e pazienti con nefropatia da IgA.

Criteri di inclusione:

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Fase Ia:

1. Capacità di comprendere e firmare volontariamente il modulo di consenso informato scritto (ICF), disponibilità e capacità di rispettare tutti i requisiti dello studio;
2. Partecipanti sani di età compresa tra 18 e 55 anni (inclusi) al momento della firma dell'ICF, di entrambi i sessi;
3. Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 19 e 32 kg/m² (inclusi) e peso corporeo ≥ 50 kg allo screening;
4. Valutati in buono stato di salute sulla base di anamnesi, esame obiettivo, segni vitali, elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) ed esami di laboratorio clinici, senza anomalie clinicamente significative;
5. Livello totale di immunoglobulina G (IgG) > 10 g/L allo screening; e livelli di immunoglobulina A (IgA) e immunoglobulina M (IgM) entro gli intervalli di riferimento normali.

Fase Ib&II:

1. Capacità di comprendere e firmare volontariamente l'ICF scritto, e disponibilità e capacità di rispettare tutti i requisiti dello studio;
2. Età ≥ 18 anni al momento della firma dell'ICF, di entrambi i sessi, con BMI ≥ 16 kg/m²;
3. Diagnosi di nefropatia da IgA (IgAN) confermata da biopsia. I partecipanti devono avere un rapporto proteina/creatinina urinaria delle 24 ore (UPCR) ≥ 0,5 g/g o proteine urinarie delle 24 ore ≥ 0,75 g prima della prima dose;
4. Aver ricevuto una dose ottimizzata e stabile di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEi) o antagonista del recettore dell'angiotensina II (ARB). Se attualmente in trattamento con inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2i) e/o antagonisti del recettore dell'endotelina (ERA), si applicano gli stessi requisiti di somministrazione e stabilità della dose;
5. Avere una funzione ematologica, epatica, coagulativa e renale accettabile valutata mediante esami di laboratorio clinici.

Criteri di esclusione:

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Fase Ia:

1. In allattamento, lattanti o in gravidanza, o che pianificano una gravidanza durante lo studio
2. Storia o evidenza di qualsiasi malattia, disturbo o condizione clinicamente significativa che, a giudizio dello sperimentatore, possa rappresentare un rischio per la sicurezza dei partecipanti, interferire con le valutazioni dello studio o rendere il soggetto inadatto alla partecipazione, inclusi ma non limitati a malattie respiratorie, renali, epatiche, gastrointestinali, ematologiche, linfatiche, neurologiche, cardiovascolari, psichiatriche o altre malattie sistemiche;
3. Qualsiasi condizione immunosoppressiva o di immunodeficienza confermata o sospetta, inclusa infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o asplenia; storia di infezioni ricorrenti o gravi, o uso prolungato di agenti immunosoppressori entro 6 mesi prima dello screening;
4. Storia di infezione cronica (es. tubercolosi, osteomielite) o qualsiasi malattia infettiva che abbia richiesto ospedalizzazione o trattamento con agenti antivirali, antibiotici o antifungini entro 28 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio;
5. Uso di qualsiasi farmaco da prescrizione, farmaci da banco (OTC), prodotti a base di erbe, prodotti topici o integratori alimentari entro 28 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio o entro 5 emivite del farmaco (qualunque sia più lungo);
6. Partecipazione a qualsiasi studio clinico con un farmaco sperimentale o dispositivo medico, o ricezione di qualsiasi farmaco sperimentale, entro 3 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio o entro 5 emivite (qualunque sia più lungo);
7. Ricezione di qualsiasi terapia anticorpale o biologica in commercio o sperimentale (inclusi prodotti di immunoglobuline, anticorpi monoclonali o frammenti di anticorpi) entro 28 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio o entro 5 emivite (qualunque sia più lungo);
8. Storia di abuso di droghe o dipendenza da sostanze, o risultato positivo allo screening delle droghe nelle urine durante il periodo di screening.

Fase Ib&II:

1. IgAN secondaria o vasculite da IgA (porpora di Henoch-Schönlein), come diagnosticato dallo sperimentatore;
2. Presenza di malattia renale cronica da cause diverse dall'IgAN;
3. Altre significative anomalie patologiche identificate sulla biopsia renale;
4. Biopsia renale che dimostra fibrosi tubulo-interstiziale > 50% o crescenti glomerulari che coinvolgono > 25% dei glomeruli. Nota: La biopsia renale più recente avrà priorità per la valutazione di idoneità;
5. Sospetto clinico di glomerulonefrite rapidamente progressiva basato su un declino del tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) ≥ 50% entro 3 mesi prima della visita di screening;
6. Sindrome nefrosica, definita come proteine urinarie delle 24 ore > 3,5 g accompagnate da ipoalbuminemia (albumina sierica < 30 g/L). Sono esclusi soggetti con proteinuria isolata in range nefrosico (> 3,5 g/d);
7. Ricezione di rituximab o qualsiasi agente depletante delle cellule B entro 6 mesi prima dello screening. Sono esclusi partecipanti con conta di cellule T CD4+ < 200 cellule/μL;
8. Livello totale di IgG < 6 g/L allo screening; diabete mellito di tipo 2 non controllato, definito come emoglobina glicata (HbA1c) > 8%; o diagnosi di diabete mellito di tipo 1;
9. Storia di trattamento precedente con qualsiasi farmaco mirato all'APRIL;
10. Ricezione di agenti biologici, come belimumab o eculizumab, entro 3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio;
11. Ricezione di ciclofosfamide entro 3 mesi prima della prima dose; uso di altri agenti immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose, inclusi ma non limitati a azatioprina, micofenolato mofetile, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina, metotrexato o tripterygium wilfordii; corticosteroidi sistemici utilizzati a una dose giornaliera media equivalente a ≥40 mg di prednisone per più di 14 giorni entro 28 giorni prima della visita di screening, o uso di capsule di budesonide a rilascio ritardato orale entro 1 anno prima della visita di screening.