Anlotinib plus imunoterapie a chemoradioterapie u vysoce rizikového karcinomu nosohltanu

Kritéria pro zařazení

1. Věk ≥18 a ≤65 let
2. Pacienti s histologicky potvrzeným nekeratinizujícím karcinomem nosohltanu podle kritérií WHO.
3. Nádor stadia T4N2 a T1-4N3 (AJCC 9. vydání)
4. Výkonnostní skóre Eastern Cooperative Oncology Group 0-11.
5. Dostatečná funkce kostní dřeně: počet bílých krvinek > 4 × 10⁹/L, hemoglobin >90g/L a počet krevních destiček >100×10⁹/L

6. Dostatečná jaterní a renální funkce:

   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN)
   • Alaninaminotransferáza (ALT)/Aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5×ULN
   • Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 × ULN
   • Clearance ≥ 60 ml/min

7. Další laboratorní a klinická kritéria

   • Normální funkce štítné žlázy, sérová amyláza a lipáza, hladiny hormonů hypofýzy, zánětlivé markery, testy srdečních enzymů a elektrokardiogram (EKG)
   • U pacientů starších >50 let s anamnézou kouření jsou vyžadovány normální výsledky testu plicních funkcí (PFT)
   • U pacientů s abnormálními nálezy na EKG nebo s předchozí anamnézou kardiovaskulárního onemocnění (nesplňující žádná vylučovací kritéria uvedená v bodě 8) musí být provedena další vyšetření včetně hodnocení funkce myokardu a ultrazvuku srdce (echokardiografie) s výsledky v normálních mezích
8. Pacienti musí být informováni o experimentální povaze této studie a poskytnout písemný informovaný souhlas, být ochotni a schopni dodržovat harmonogram studie včetně kontrolních návštěv, léčebných procedur, laboratorních testů a dalších požadavků protokolu.
9. Ženy v reprodukčním věku (WOCBP) musí být ochotny dodržovat účinnou antikoncepci během léčby a po dobu 1 roku po poslední dávce studijního léku (např. kondomy, pravidelný lékařem vedený užívání perorálních kontraceptiv).

Vylučovací kritéria

1. Pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) s DNA viru hepatitidy B >1×10³ kopií/mL, pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV), pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV)
2. Pozitivní na protilátky proti HIV nebo diagnostikovaný syndrom získané imunodeficience (AIDS).
3. Aktivní plicní tuberkulóza: Pacienti s anamnézou aktivní tuberkulózy v posledním roce musí být vyloučeni bez ohledu na stav léčby. Pacienti s anamnézou aktivní plicní tuberkulózy před více než jedním rokem musí být také vyloučeni, pokud nepodstoupili potvrzenou a pravidelnou protituberkulózní léčbu.
4. Aktivní, známá nebo podezřelá autoimunitní onemocnění, včetně ale neomezující se na uveitidu, kolitidu, hepatitidu, hypofyzitidu, nefritidu, vaskulitidu, systémový lupus erythematodes, hypertyreózu, hypotyreózu a astma vyžadující bronchodilatátory. Diabetes 1. typu, hypotyreóza léčená substituční terapií a kožní onemocnění nevyžadující systémovou léčbu (např. vitiligo, psoriáza nebo alopecie) jsou povoleny.
5. Anamnéza intersticiálního plicního onemocnění nebo pneumonie vyžadující perorální nebo intravenózní kortikosteroidy v posledním roce; užití vankomycinu v posledním měsíci.
6. Probíhající chronická systémová kortikosteroidní terapie (ekvivalentní nebo vyšší než prednison >10mg denně) nebo jakákoli jiná imunosupresivní léčba. Pacienti užívající inhalační nebo topické kortikosteroidy jsou povoleni.

7. Nekontrolované srdeční stavy, jako jsou:

   • Srdeční selhání s klasifikací New York Heart Association (NYHA) ≥ II. třídy;
   • Nestabilní angina pectoris;
   • Anamnéza infarktu myokardu v posledním roce;
   • Supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie vyžadující léčbu nebo intervenci
8. Těhotné nebo kojící ženy (u žen v reprodukčním věku s aktivním sexuálním životem by mělo být zváženo těhotenský test)
9. Anamnéza nebo přítomnost jiných malignit, s výjimkou adekvátně léčeného nemelanomového karcinomu kůže, karcinomu in situ děložního hrdla a papilárního karcinomu štítné žlázy.
10. Známá přecitlivělost na makromolekulární proteinové produkty nebo jakoukoli složku benmelstobartu.
11. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu během 1 týdne před zařazením.
12. Podání živých vakcín do 30 dnů před první dávkou hydrochloridu anlotinibu.
13. Anamnéza transplantace orgánů nebo transplantace hematopoetických kmenových buněk.
14. Přítomnost klinicky významných krvácivých příznaků nebo jednoznačný hemoragický sklon; konkrétně musí být vyloučeny případy s vysokým rizikem krvácení z lokální recidivy nebo ty do jednoho roku po radioterapii hodnocené jako s vysokým rizikem nekrózy.
15. Anamnéza hypertenze, která zůstává špatně kontrolovaná medikací (systolický krevní tlak ≥150 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg).
16. Analýza moči ukazující bílkovinu v moči ≥ ++, potvrzeno 24hodinovou kvantifikací bílkoviny v moči ≥1,0 g.
17. Faktory významně ovlivňující absorpci perorálních léků, jako je neschopnost polykat, chronický průjem nebo střevní obstrukce.
18. Jakýkoli jiný stav, který hodnotitel posoudí jako potenciálně ohrožující bezpečnost nebo spolupráci pacienta, jako jsou závažná onemocnění vyžadující urgentní léčbu (včetně psychiatrických poruch), významně abnormální laboratorní hodnoty nebo jiné psychologické, rodinné nebo sociální rizikové faktory.