Anlotinib mais Imunoterapia e Quimiorradioterapia para Carcinoma Nasofaríngeo de Alto Risco

Critérios de Inclusão

1. Idade ≥18 e ≤65 anos
2. Doentes com carcinoma nasofaríngeo não queratinizante confirmado histologicamente de acordo com os critérios da OMS.
3. Tumor classificado como T4N2 e T1-4N3 (AJCC 9ª edição)
4. Eastern Cooperative Oncology Group performance score de 0-11.
5. Função medular adequada: contagem de glóbulos brancos > 4 × 10⁹/L, hemoglobina >90g/L e contagem de plaquetas >100×10⁹/L

6. Função hepática e renal adequada:

   • Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN)
   • Alanina Aminotransferase (ALT)/Aspartato Aminotransferase (AST) ≤2,5×LSN
   • Fosfatase alcalina ≤ 2,5 × LSN
   • Taxa de depuração ≥ 60 ml/min

7. Outros critérios laboratoriais e clínicos

   • Função tiroideia normal, amilase e lipase séricas, níveis hormonais hipofisários, marcadores inflamatórios, testes de enzimas cardíacas e eletrocardiograma (ECG) normais
   • Para doentes com idade >50 anos e história de tabagismo, são necessários resultados normais do teste de função pulmonar (TFP)
   • Para doentes com achados anormais no ECG ou história prévia de doença cardiovascular (que não cumpra nenhum dos critérios de exclusão listados no Item 8), devem ser realizadas avaliações adicionais, incluindo avaliação da função miocárdica e ecocardiograma, com resultados dentro dos limites normais
8. Os doentes devem ser informados da natureza investigacional deste estudo e dar consentimento informado por escrito, e estar dispostos e aptos a cumprir o cronograma do estudo, incluindo visitas de acompanhamento, procedimentos de tratamento, testes laboratoriais e outros requisitos relacionados com o protocolo.
9. Mulheres em idade fértil (MIF) devem estar dispostas a aderir a contraceção eficaz durante o tratamento e durante 1 ano após a última dose do fármaco do estudo (por exemplo, preservativos, uso regular de contraceptivos orais orientado por médico).

Critérios de Exclusão

1. Positivo para antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) com ADN do vírus da hepatite B >1×10³ cópias/mL, positivo para anticorpo anti-vírus da hepatite C (VHC)
2. Positivo para anticorpo anti-HIV ou diagnóstico de síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA).
3. Tuberculose pulmonar ativa: Doentes com história de tuberculose ativa no último ano devem ser excluídos independentemente do estado de tratamento. Doentes com história de tuberculose pulmonar ativa há mais de um ano também devem ser excluídos, a menos que tenham recebido tratamento anti-tuberculose confirmado e regular.
4. Doenças autoimunes ativas, conhecidas ou suspeitas, incluindo, mas não se limitando a, uveíte, colite, hepatite, hipofisite, nefrite, vasculite, lúpus eritematoso sistémico, hipertiroidismo, hipotiroidismo e asma que requeira broncodilatadores. Diabetes tipo I, hipotiroidismo tratado com terapia de substituição e doença de pele que não necessite de tratamento sistémico (por exemplo, vitiligo, psoríase ou alopecia) são permitidos.
5. História de doença pulmonar intersticial ou pneumonia que tenha requerido corticosteroides orais ou intravenosos no último ano; uso de vancomicina no último mês.
6. Terapia crónica sistémica com corticosteroides em curso (equivalente ou superior a prednisona >10mg por dia) ou qualquer outra terapia imunossupressora. Doentes que receberam corticosteroides inalados ou tópicos são permitidos.

7. Condições cardíacas não controladas, tais como:

   • Insuficiência cardíaca com classificação da New York Heart Association (NYHA) ≥ Classe II;
   • Angina instável;
   • História de enfarte do miocárdio no último ano;
   • Arritmias supraventriculares ou ventriculares que requeiram tratamento ou intervenção
8. Mulheres grávidas ou a amamentar (deve ser considerado teste de gravidez para mulheres em idade fértil com vida sexual ativa)
9. História ou presença de outras neoplasias malignas, exceto para cancro de pele não melanoma adequadamente tratado, carcinoma in situ do colo do útero e carcinoma papilar da tiroide.
10. Hipersensibilidade conhecida a produtos proteicos de macromoléculas ou qualquer componente do benmelstobart.
11. Infeções ativas que requeiram tratamento sistémico dentro de 1 semana antes da inscrição.
12. Administração de vacinas vivas dentro de 30 dias antes da primeira dose de cloridrato de anlotinib.
13. História de transplante de órgãos ou transplante de células estaminais hematopoiéticas.
14. Presença de sintomas de hemorragia clinicamente significativos ou tendência hemorrágica definida; especificamente, devem ser excluídos casos com alto risco de hemorragia por recidiva local, ou aqueles dentro de um ano pós-radioterapia avaliados como tendo alto risco de necrose.
15. História de hipertensão que permaneça mal controlada com medicação (pressão arterial sistólica ≥150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg).
16. Análise de urina mostrando proteína urinária ≥ ++, confirmada por quantificação de proteína na urina de 24 horas ≥1,0 g.
17. Fatores que afetem significativamente a absorção de fármacos orais, como incapacidade de engolir, diarreia crónica ou obstrução intestinal.
18. Qualquer outra condição avaliada pelo investigador como potencialmente comprometedora da segurança ou adesão do doente, como doenças graves que requeiram tratamento urgente (incluindo perturbações psiquiátricas), valores laboratoriais significativamente anormais, ou outros fatores de risco psicológicos, familiares ou sociais.