Perorální suspenze megestrolacetátu pro kachexii u pacientů s cStage III adenokarcinomem žaludku/gastroezofageální junkce podstupujících neoadjuvantní terapii serplulimabem v kombinaci se SOX

Kritéria zařazení:

1. Dobrovolné podepsání písemného informovaného souhlasu;
2. Věk při zařazení ≥ 18 let a ≤ 80 let;
3. Skóre fyzického stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG, viz Příloha 4) 0–2;
4. Předpokládaná délka přežití ≥ 6 měsíců;
5. Podle 8. vydání stagingu karcinomu žaludku AJCC mohou být do studie zařazeni pacienti s cStage III (cT3-4aN1-3M0) hodnocenými pomocí břišní CT a diagnostikovanými s adenokarcinomem G/GEJ gastroskopií a patologií, a u karcinomu gastroezofageálního spojení (GEJ) jsou povoleni pouze subjekty typu Siewert III a typu Siewert II, které nevyžadují kombinovanou torakotomii;

6. Splňovat diagnostická kritéria pro kachexii (založená na diagnostických kritériích Fearona).

   Diagnostická kritéria pro kachexii: kterékoliv z následujících v kombinaci s anorexií nebo systémovou zánětlivou odpovědí: (1) neúmyslná ztráta hmotnosti >5 % za 6 měsíců; (2) BMI <18,5 kg/m² a neúmyslná ztráta hmotnosti >2 % za 6 měsíců; (3) index kosterního svalstva končetin splňuje diagnostická kritéria pro sarkopenii (muži <7,26 kg/m²; ženy <5,45 kg/m²) a neúmyslná ztráta hmotnosti >2 % za 6 měsíců.

7. Před zařazením společně zhodnotili gastrointestinální chirurg a zobrazovací lékař a určili, že nádor je cStage III a způsobilý pro R0 resekci s cílem vyléčení. Pacient souhlasil s radikální operací a chirurg posoudil, že neexistují kontraindikace k operaci;
8. Žádná předchozí systémová léčba současného onemocnění, včetně chirurgické léčby, protinádorové chemoradioterapie/imunoterapie atd.;
9. Dobrá srdeční funkce a lze provést resekci s cílem vyléčení. Pokud je to klinicky indikováno, pacienti se základním ischemickým, chlopenním srdečním onemocněním nebo jiným závažným srdečním onemocněním by měli být před operací vyšetřeni kardiologem;
10. Normální funkce hlavních orgánů

11. Pacientky musí splňovat následující požadavky:

    • Po menopauze (definováno jako absence menstruace po dobu alespoň 1 roku a žádná jiná potvrzená příčina kromě menopauzy) nebo chirurgicky sterilizované (odstranění vaječníků a/nebo dělohy), nebo pacientky v plodném věku musí současně splňovat následující požadavky:
    • Negativní těhotenský test do 7 dnů před prvním podáním léku;
    • Souhlas s používáním antikoncepčních opatření s roční mírou selhání < 1 % nebo zachování abstinence (vyhýbání se heterosexuálnímu styku) (od podepsání informovaného souhlasu do alespoň 120 dnů po poslední dávce zkušebního léku a alespoň 9 měsíců po operaci (antikoncepční metody s roční mírou selhání < 1 % zahrnují oboustrannou tubární ligaci, mužskou sterilizaci, správné užívání hormonální antikoncepce, která může potlačit ovulaci, hormonálně uvolňující nitroděložní tělíska a měděná nitroděložní tělíska.);
    • Nekojení.
12. Pacienti muži musí splňovat následující požadavky: souhlas s abstinencí (vyhýbání se heterosexuálnímu styku) nebo přijetí antikoncepčních opatření. Antikoncepční opatření jsou následující: Když je partnerka ženou v plodném věku nebo je partnerka těhotná, musí pacient muž zdržet se sexu nebo správně používat kondomy pro antikoncepci po dobu alespoň 120 dnů po poslední dávce zkušebního léku a alespoň 9 měsíců po operaci. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena s ohledem na délku klinické studie, preference pacienta a každodenní životní styl. Pravidelná abstinence (např. kalendářní dny, ovulační období, bazální tělesná teplota nebo postovulační antikoncepční metody) a ejakulace mimo tělo jsou nekvalifikované antikoncepční metody;
13. Subjekt přečetl a plně porozuměl pokynům pro pacienty a podepsal informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Pacient měl v minulosti (do 5 let) nebo současně jiné maligní nádory. Pacienti s vyléčenými lokalizovanými nádory, jako je bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom prostaty in situ, karcinom děložního čípku in situ, karcinom prsu in situ, karcinom plic I. stadia, kolorektální karcinom I. stadia atd., mohou být zařazeni do skupiny;
2. Pacienti, kteří se připravují na transplantaci orgánů nebo kostní dřeně v minulosti nebo ji podstoupili;
3. Pacienti, kteří podstoupili transfuzi krve do 2 týdnů před prvním podáním léku, nebo mají anamnézu krvácení a mají jakékoliv závažné krvácivé události stupně 3 nebo vyššího v CTCAE5.0 do 4 týdnů před screeningem;
4. Pacienti s abnormální funkcí srážení krve a sklonem ke krvácení (INR je nad normální hodnotou > 1,5 bez použití antikoagulancií); pacienti léčení antikoagulanty nebo antagonisty vitaminu K, jako je warfarin, heparin nebo jeho analogy; Za předpokladu, že mezinárodní normalizovaný poměr (INR) protrombinového času je ≤1,5, je pro preventivní účely povolen nízkodávkový warfarin (1 mg perorálně, jednou denně) nebo nízkodávkový aspirin (denní dávka nepřesahující 100 mg);
5. Arteriální/venózní trombotické události do 6 měsíců před screeningem, jako je cévní mozková příhoda (včetně přechodné ischemické ataky), hluboká žilní trombóza (kromě žilní trombózy způsobené intravenózní katetrizací během předchozí chemoterapie, která je podle hodnocení výzkumníka vyléčena) a plicní embolie;
6. Infarkt myokardu a špatně kontrolované arytmie (včetně QTc intervalu ≥450 ms pro muže a ≥470 ms pro ženy) do 6 měsíců před prvním podáním léku (QTc interval je vypočítán pomocí Fridericiova vzorce);
7. Srdeční selhání NYHA standardu III–IV nebo vyšetření srdečního ultrazvuku: LVEF (ejekční frakce levé komory) <50 %;
8. Analýza moči ukazuje močový protein ≥++ a potvrzuje, že 24hodinová kvantifikace močového proteinu je >1,0 g;
9. Pleurální výpotek nebo peritoneální výpotek s klinickými příznaky, které vyžadují klinický zásah;
10. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV);
11. Aktivní plicní tuberkulóza;
12. Dlouhodobě se nehojící rány nebo neúplně zhojené zlomeniny;
13. Pacienti s minulou nebo současnou intersticiální pneumonií, pneumokoniózou, radiační pneumonitidou, léky související pneumonitidou, těžkým poškozením plicní funkce atd., což může interferovat s detekcí a léčbou podezření na plicní toxicitu související s léky;
14. Pacienti se známými aktivními nebo podezřelými autoimunitními onemocněními, kromě těch, kteří jsou v době zařazení ve stabilním stavu onemocnění (nevyžaduje se systémová imunosupresivní terapie);
15. Pacienti s anamnézou závažných chronických autoimunitních onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes atd.; pacienti s anamnézou zánětlivých střevních onemocnění, jako je ulcerózní kolitida a Crohnova choroba, a anamnézou chronických průjmových onemocnění, jako je syndrom dráždivého tračníku; pacienti s anamnézou sarkoidózy nebo tuberkulózy; pacienti s anamnézou aktivní hepatitidy B, hepatitidy C a infekce HIV; pacienti s dobře kontrolovanými nezávažnými imunitními onemocněními, jako je dermatitida, artritida, psoriáza atd., mohou být zařazeni. Pacienti s titrem viru hepatitidy B < 500 kopií/ml mohou být zařazeni;
16. Pacienti, kteří potřebují přijímat systémové kortikosteroidy (> 10 mg/den prednisonu v účinné dávce) nebo jiné imunosupresivní léky do 14 dnů před prvním podáním léku nebo během studie. Nicméně následující podmínky jsou povoleny k zařazení: Při absenci aktivních autoimunitních onemocnění je pacientům povoleno používat topické nebo inhalační steroidy nebo substituční terapii adrenálními hormony s dávkou ≤ 10 mg/den prednisonu v účinné dávce;
17. Jakákoliv aktivní infekce vyžadující systémovou protinfekční léčbu do 14 dnů před prvním podáním léku, kromě profylaktické antibiotické léčby (např. prevence infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci);
18. Léčba živou vakcínou do 28 dnů před prvním podáním léku, kromě inaktivované virové vakcíny pro sezónní chřipku;
19. Dříve podstoupená léčba protilátkami/léky pro imunitní kontrolní body, jako jsou inhibitory PD-1, PD-L1, CTLA-4 atd.;
20. Podstupování jiné léčby související s léky v klinickém výzkumu; pacienti, kteří podstupují jiné testování nebo chirurgický klinický výzkum, mohou být zařazeni;
21. Známá anamnéza alergie nebo intolerance na jakýkoliv studijní lék nebo jeho složky;
22. Pacienti mají anamnézu alkoholismu, zneužívání drog a zneužívání látek. Pacienti, kteří přestali pít, mohou být zařazeni do skupiny;
23. Pacienti, kteří nedodržují lékařské pokyny, neužívají léky podle předpisů nebo mají neúplné informace, což může ovlivnit posouzení účinnosti nebo bezpečnosti;
24. Těhotné nebo kojící pacientky;
25. Jakýkoliv stav ovlivňující gastrointestinální absorpci, jako je dysfagie, anamnéza gastrektomie nebo nekontrolovatelné zvracení; enterální výživa nebo parenterální výživa; mentální anorexie, anorexie způsobená duševním onemocněním nebo bolestí, která ztěžuje příjem potravy.
26. Užívání nebo plánování užívání jiných léků na chuť k jídlu nebo zvyšování hmotnosti, jako jsou: adrenální kortikosteroidy (kromě krátkodobého užívání dexamethasonu během chemoterapie), androgeny, progesteronové léky, thalidomid, olanzapin a anamorelin nebo jiné stimulanty chuti k jídlu.
27. Pacienti s Cushingovým syndromem, adrenální nebo hypofyzární insuficiencí; pacienti s nekontrolovanou cukrovkou.
28. Ženy po menopauze s anamnézou abnormálního vaginálního krvácení do jednoho roku; ženy před menopauzou s anamnézou ztluštění endometria (>15 mm) do jednoho roku.
29. Jakákoliv arteriální tromboembolická událost do 6 měsíců před první dávkou, venózní tromboembolická událost stupně NCI CTCAE 5.0 stupně 3 nebo vyššího (vyžadující urgentní lékařský zásah, jako je plicní embolie nebo intrakardiální embolie), přechodná ischemická ataka, cévní mozková příhoda, hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie; akutní exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci do 1 měsíce před první dávkou; současná hypertenze a systolický krevní tlak ≥160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg po perorální léčbě antihypertenzivy.
30. Anamnéza závažného sklonu ke krvácení nebo poruchy srážení; klinicky významné krvácivé příznaky do 1 měsíce před první dávkou, včetně, ale neomezující se na, gastrointestinální krvácení, hemoptýzu (definováno jako vykašlávání nebo odkašlávání ≥1 lžičky čerstvé krve nebo malých krevních sraženin nebo pouze vykašlávání krve bez sputa, krev ve sputu je povolena), krvácení z nosu (kromě epistaxe a stažitelné krve v nose).
31. Pacienti s jinými závažnými, akutními a chronickými onemocněními, která mohou zvýšit riziko účasti ve studii a užívání studijních léků, a kteří jsou podle hodnocení výzkumníků nevhodní pro účast v klinické studii.
32. Další podmínky, které výzkumníci posoudí jako nevhodné pro tuto klinickou studii.