Пероральная суспензия ацетата мегестрола для лечения кахексии у пациентов с аденокарциномой желудка/гастроэзофагеального перехода III стадии, получающих неоадъювантную терапию серплимабом в комбинации с SOX

Критерии включения:

1. Добровольное подписание письменного информированного согласия;
2. Возраст на момент включения ≥ 18 лет и ≤ 80 лет;
3. Оценка физического состояния по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG, см. Приложение 4) 0-2;
4. Ожидаемая выживаемость ≥ 6 месяцев;
5. Согласно 8-му изданию стадирования рака желудка AJCC, пациенты с cStage III (cT3-4aN1-3M0), оценённые с помощью КТ брюшной полости и диагностированные с аденокарциномой G/GEJ по данным гастроскопии и патологии, и только пациенты типа Siewert III и типа Siewert II, которым не требуется комбинированная торакотомия, допускаются к включению при раке гастроэзофагеального перехода (GEJ);

6. Соответствие диагностическим критериям кахексии (на основе диагностических критериев Fearon).

   Диагностические критерии кахексии: любой из следующих в сочетании с анорексией или системным воспалительным ответом: (1) непроизвольная потеря веса >5% за 6 месяцев; (2) ИМТ <18,5 кг/м² и непроизвольная потеря веса >2% за 6 месяцев; (3) индекс скелетной мускулатуры конечностей соответствует диагностическим критериям саркопении (мужчины <7,26 кг/м²; женщины <5,45 кг/м²) и непроизвольная потеря веса >2% за 6 месяцев.

7. До включения гастроинтестинальный хирург и врач-рентгенолог совместно оценили и определили, что опухоль соответствует cStage III и подходит для R0-резекции с целью излечения. Пациент согласился на радикальную операцию, и хирург оценил отсутствие противопоказаний к операции;
8. Отсутствие предыдущего системного лечения текущего заболевания, включая хирургическое лечение, противоопухолевую химиолучевую терапию/иммунотерапию и т.д.;
9. Хорошая сердечная функция, и может быть выполнена резекция с целью излечения. Если клинически показано, пациенты с ишемической, клапанной болезнью сердца или другими тяжёлыми сердечными заболеваниями должны быть оценены кардиологом перед операцией;
10. Нормальная функция основных органов.

11. Пациентки женского пола должны соответствовать следующим требованиям:

    • Менопауза (определяется как отсутствие менструации не менее 1 года и отсутствие других подтверждённых причин, кроме менопаузы), или хирургическая стерилизация (удаление яичников и/или матки), или пациентки детородного потенциала должны одновременно соответствовать следующим требованиям:
    • Отрицательный тест на беременность в течение 7 дней до первого приёма лекарства;
    • Согласие на использование контрацептивных средств с годовой частотой неудач < 1% или сохранение воздержания (избегание гетеросексуальных половых контактов) (с момента подписания информированного согласия до не менее 120 дней после последней дозы исследуемого препарата и не менее 9 месяцев после операции (методы контрацепции с годовой частотой неудач < 1% включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, правильное использование гормональных контрацептивов, подавляющих овуляцию, гормон-высвобождающие внутриматочные устройства и медь-содержащие внутриматочные устройства);
    • Отсутствие грудного вскармливания.
12. Пациенты мужского пола должны соответствовать следующим требованиям: согласие на воздержание (избегание гетеросексуальных половых контактов) или принятие контрацептивных мер. Контрацептивные меры следующие: когда партнёрша является женщиной детородного возраста или беременна, пациент мужского пола должен воздерживаться от секса или правильно использовать презервативы для контрацепции в течение не менее 120 дней после последней дозы исследуемого препарата и не менее 9 месяцев после операции. Надёжность сексуального воздержания должна оцениваться с учётом продолжительности клинического исследования, предпочтений пациента и повседневного образа жизни. Регулярное воздержание (например, по календарным дням, овуляционному периоду, базальной температуре или пост-овуляционные методы контрацепции) и эякуляция вне тела являются неприемлемыми методами контрацепции;
13. Субъект прочитал и полностью понял инструкции для пациента и подписал информированное согласие.

Критерии исключения:

1. У пациента были другие злокачественные опухоли в прошлом (в течение 5 лет) или одновременно. Пациенты с излеченными локализованными опухолями, такими как базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, карцинома in situ предстательной железы, карцинома in situ шейки матки, карцинома in situ молочной железы, рак лёгкого I стадии, колоректальный рак I стадии и т.д., могут быть включены в группу;
2. Пациенты, которые готовятся или получали трансплантацию органов или костного мозга в прошлом;
3. Пациенты, которые получали переливание крови в течение 2 недель до первого приёма лекарства, или имеют историю кровотечения, и имеют любые тяжёлые кровотечения степени 3 или выше по CTCAE5.0 в течение 4 недель до скрининга;
4. Пациенты с нарушением функции свёртывания крови и склонностью к кровотечениям (МНО в пределах нормы > 1,5 без использования антикоагулянтов); пациенты, получающие лечение антикоагулянтами или антагонистами витамина К, такими как варфарин, гепарин или их аналоги; при условии, что международное нормализованное отношение (МНО) протромбинового времени ≤1,5, допускается низкодозовый варфарин (1 мг перорально, один раз в день) или низкодозовый аспирин (суточная доза не более 100 мг) в профилактических целях;
5. Артериальные/венозные тромбоэмболические события в течение 6 месяцев до скрининга, такие как цереброваскулярные нарушения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен (за исключением венозного тромбоза, вызванного внутривенным катетеризацией во время предыдущей химиотерапии, который, по оценке исследователя, был излечен) и тромбоэмболия лёгочной артерии;
6. Инфаркт миокарда и плохо контролируемые аритмии (включая интервал QTc ≥450 мс для мужчин и ≥470 мс для женщин) в течение 6 месяцев до первого приёма лекарства (интервал QTc рассчитывается по формуле Фридеричи);
7. Сердечная недостаточность по стандарту NYHA III-IV или ультразвуковое исследование сердца: ФВЛЖ (фракция выброса левого желудочка) <50%;
8. Анализ мочи указывает на содержание белка в моче ≥++ и подтверждает, что суточное количество белка в моче >1,0 г;
9. Плевральный выпот или асцит с клиническими симптомами, требующими клинического вмешательства;
10. Инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ);
11. Активный туберкулёз лёгких;
12. Длительно незаживающие раны или не полностью зажившие переломы;
13. Пациенты с прошлым или текущим интерстициальным пневмонитом, пневмокониозом, лучевым пневмонитом, лекарственно-индуцированным пневмонитом, тяжёлым нарушением функции лёгких и т.д., что может мешать обнаружению и лечению подозреваемой лекарственно-индуцированной лёгочной токсичности;
14. Пациенты с известными активными или подозреваемыми аутоиммунными заболеваниями, за исключением тех, кто находится в стабильном состоянии заболевания на момент включения (не требуется системная иммуносупрессивная терапия);
15. Пациенты с историей тяжёлых хронических аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка и т.д.; пациенты с историей воспалительных заболеваний кишечника, таких как язвенный колит и болезнь Крона, и историей хронических диарейных заболеваний, таких как синдром раздражённого кишечника; пациенты с историей саркоидоза или туберкулёза; пациенты с историей активного гепатита B, гепатита C и ВИЧ-инфекции; пациенты с хорошо контролируемыми не-тяжёлыми иммунными заболеваниями, такими как дерматит, артрит, псориаз и т.д., могут быть включены. Пациенты с титром вируса гепатита B < 500 копий/мл могут быть включены;
16. Пациенты, которым требуется получать системные кортикостероиды (> 10 мг/день в эквиваленте преднизолона) или другие иммуносупрессивные препараты в течение 14 дней до первого приёма лекарства или во время исследования. Однако, следующие условия допускаются для включения: при отсутствии активных аутоиммунных заболеваний пациентам разрешается использовать местные или ингаляционные стероиды, или заместительную терапию надпочечниковыми гормонами с дозой ≤ 10 мг/день в эквиваленте преднизолона;
17. Любая активная инфекция, требующая системного противомикробного лечения в течение 14 дней до первого приёма лекарства, за исключением профилактической антибиотикотерапии (например, для профилактики инфекций мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни лёгких);
18. Лечение живыми вакцинами в течение 28 дней до первого приёма лекарства, за исключением инактивированной вирусной вакцины от сезонного гриппа;
19. Ранее получавшие лечение антителами/препаратами, нацеленными на иммунные контрольные точки, такими как ингибиторы PD-1, PD-L1, CTLA-4 и т.д.;
20. Получение другого лекарственного клинического исследовательского лечения; пациенты, которые проходят другие тестовые или хирургические клинические исследования, могут быть включены;
21. Известная история аллергии или непереносимости любого исследуемого препарата или его компонентов;
22. Пациенты имеют историю алкоголизма, злоупотребления наркотиками и лекарственными средствами. Пациенты, которые прекратили употребление алкоголя, могут быть включены в группу;
23. Пациенты, которые не следуют указаниям врача, не используют лекарство согласно правилам, или имеют неполную информацию, что может повлиять на оценку эффективности или безопасности;
24. Беременные или кормящие пациентки;
25. Любое состояние, влияющее на всасывание в желудочно-кишечном тракте, такое как дисфагия, история гастрэктомии или неконтролируемая рвота; зондовое питание или парентеральное питание; нервная анорексия, анорексия, вызванная психическим заболеванием или болью, затрудняющая приём пищи.
26. Приём или планирование приёма других препаратов, повышающих аппетит или увеличивающих вес, таких как: надпочечниковые кортикостероиды (за исключением краткосрочного использования дексаметазона во время химиотерапии), андрогены, препараты прогестерона, талидомид, оланзапин и анаморлин или другие стимуляторы аппетита.
27. Пациенты с синдромом Кушинга, недостаточностью надпочечников или гипофиза; пациенты с неконтролируемым диабетом.
28. Постменопаузальные женщины с историей аномального вагинального кровотечения в течение одного года; пременопаузальные женщины с историей утолщения эндометрия (>15 мм) в течение одного года.
29. Любое артериальное тромбоэмболическое событие в течение 6 месяцев до первой дозы, венозное тромбоэмболическое событие степени NCI CTCAE 5.0 3 или выше (требующее неотложного медицинского вмешательства, такое как тромбоэмболия лёгочной артерии или внутрисердечная эмболия), транзиторная ишемическая атака, цереброваскулярное нарушение, гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия; острое обострение хронической обструктивной болезни лёгких в течение 1 месяца до первой дозы; текущая гипертензия и систолическое артериальное давление ≥160 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст. после лечения пероральными антигипертензивными препаратами.
30. История тяжёлой склонности к кровотечениям или нарушения свёртываемости; клинически значимые симптомы кровотечения в течение 1 месяца до первой дозы, включая, но не ограничиваясь, желудочно-кишечным кровотечением, кровохарканьем (определяется как откашливание или выкашливание ≥1 чайной ложки свежей крови или небольших сгустков крови или только откашливание крови без мокроты, наличие крови в мокроте допускается), носовым кровотечением (исключая носовые кровотечения и ретрактильную кровь в носу).
31. Пациенты с другими тяжёлыми, острыми и хроническими заболеваниями, которые могут увеличить риск участия в исследовании и приёма исследуемых препаратов, и которые, по оценке исследователей, не подходят для участия в клиническом исследовании.
32. Другие условия, которые, по оценке исследователей, не подходят для данного клинического испытания.