Zawiesina doustna octanu megestrolu do leczenia kacheksji u pacjentów z gruczolakorakiem żołądka/połączenia żołądkowo-przełykowego w cStage III otrzymujących terapię neoadjuwantową z serplulimabem w połączeniu z SOX

Kryteria włączenia:

1. Dobrowolne podpisanie pisemnej świadomej zgody;
2. Wiek w momencie rekrutacji ≥ 18 lat i ≤ 80 lat;
3. Fizyczny stan wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG, patrz Załącznik 4) o wartości 0-2;
4. Oczekiwane przeżycie ≥ 6 miesięcy;
5. Zgodnie z 8. edycją klasyfikacji AJCC dla raka żołądka, pacjenci z ocenionym w badaniu CT jamy brzusznej cStadium III (cT3-4aN1-3M0) i rozpoznanym w gastroskopii i badaniu patologicznym gruczolakorakiem G/GEJ, a w przypadku raka przełykowo-żołądkowego (GEJ) dopuszcza się do rekrutacji tylko pacjentów z typem Siewert III i typem Siewert II, u których nie jest wymagane połączenie z torakotomią;

6. Spełniać kryteria diagnostyczne kacheksji (oparte na kryteriach diagnostycznych Fearona).

   Kryteria diagnostyczne kacheksji: którakolwiek z poniższych w połączeniu z anoreksją lub ogólnoustrojową odpowiedzią zapalną: (1) niezamierzona utrata masy ciała >5% w ciągu 6 miesięcy; (2) BMI <18.5 kg/m² i niezamierzona utrata masy ciała >2% w ciągu 6 miesięcy; (3) wskaźnik mięśni szkieletowych kończyn spełnia kryteria diagnostyczne sarkopenii (mężczyźni <7.26 kg/m²; kobiety <5.45 kg/m²) i niezamierzona utrata masy ciała >2% w ciągu 6 miesięcy.

7. Przed rekrutacją chirurg żołądkowo-jelitowy i lekarz obrazowania wspólnie ocenili i ustalili, że guz jest w cStadium III i kwalifikuje się do resekcji R0 w celu wyleczenia. Pacjent wyraził zgodę na radykalną operację i został uznany przez chirurga za nieposiadającego przeciwwskazań do operacji;
8. Brak wcześniejszego leczenia systemowego obecnej choroby, w tym leczenia chirurgicznego, przeciwnowotworowej chemioradioterapii/immunoterapii itp.;
9. Dobra czynność serca, możliwe jest wykonanie resekcji w celu wyleczenia. Jeśli jest to wskazane klinicznie, pacjenci z chorobą niedokrwienną, wadą zastawkową serca lub inną ciężką chorobą serca powinni zostać ocenieni przez kardiologa przed operacją;
10. Prawidłowa czynność głównych narządów

11. Pacjentki muszą spełniać następujące wymagania:

    • Menopauza (zdefiniowana jako brak miesiączki przez co najmniej 1 rok, bez innej potwierdzonej przyczyny poza menopauzą) lub chirurgiczna sterylizacja (usunięcie jajników i/lub macicy), lub pacjentki w wieku rozrodczym muszą jednocześnie spełniać następujące wymagania:
    • Negatywny test ciążowy w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leku;
    • Zgoda na stosowanie środków antykoncepcyjnych o rocznym wskaźniku niepowodzenia <1% lub na powstrzymanie się od stosunków płciowych (unikanie stosunków heteroseksualnych) (od podpisania świadomej zgody do co najmniej 120 dni po ostatniej dawce leku badawczego i co najmniej 9 miesięcy po operacji (metody antykoncepcji o rocznym wskaźniku niepowodzenia <1% obejmują obustronną podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, prawidłowe stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych hamujących owulację, hormonalne wkładki domaciczne i miedziane wkładki domaciczne);
    • Brak karmienia piersią.
12. Pacjenci płci męskiej muszą spełniać następujące wymagania: zgoda na powstrzymanie się od stosunków płciowych (unikanie stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych. Środki antykoncepcyjne są następujące: Gdy partnerka jest kobietą w wieku rozrodczym lub jest w ciąży, pacjent płci męskiej musi powstrzymać się od stosunków płciowych lub prawidłowo używać prezerwatyw w celu antykoncepcji przez co najmniej 120 dni po ostatniej dawce leku badawczego i co najmniej 9 miesięcy po operacji. Wiarygodność abstynencji seksualnej powinna być oceniana z uwzględnieniem czasu trwania badania klinicznego, preferencji pacjenta i codziennego stylu życia. Regularna abstynencja (np. metoda kalendarzykowa, okres owulacji, metoda podstawowej temperatury ciała lub metody poowulacyjne) i wytrysk zewnętrzny są niekwalifikującymi się metodami antykoncepcji;
13. Badany przeczytał i w pełni zrozumiał instrukcje dla pacjenta oraz podpisał formularz świadomej zgody.

Kryteria wykluczenia:

1. Pacjent miał w przeszłości (w ciągu 5 lat) lub ma obecnie inne nowotwory złośliwe. Pacjenci z wyleczonymi nowotworami miejscowymi, takimi jak rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak in situ prostaty, rak in situ szyjki macicy, rak in situ piersi, rak płuca w stadium I, rak jelita grubego w stadium I itp., mogą być włączeni do grupy;
2. Pacjenci, którzy przygotowują się do przeszczepu narządu lub szpiku kostnego lub otrzymali go w przeszłości;
3. Pacjenci, którzy otrzymali transfuzję krwi w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką leku, lub mają wywiad krwotoczny, i mieli jakiekolwiek ciężkie zdarzenia krwotoczne stopnia 3 lub wyższego wg CTCAE5.0 w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym;
4. Pacjenci z nieprawidłową funkcją krzepnięcia i skłonnością do krwawień (INR >1,5 przy normalnych wartościach bez stosowania leków przeciwzakrzepowych); pacjenci leczeni lekami przeciwzakrzepowymi lub antagonistami witaminy K, takimi jak warfaryna, heparyna lub jej analogi; Pod warunkiem, że międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) czasu protrombinowego wynosi ≤1,5, dopuszcza się małe dawki warfaryny (1 mg doustnie, raz dziennie) lub małe dawki kwasu acetylosalicylowego (dzienna dawka nieprzekraczająca 100 mg) w celach profilaktycznych;
5. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe tętnicze/żylne w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, takie jak udar mózgu (w tym przemijający atak niedokrwienny), zakrzepica żył głębokich (z wyjątkiem zakrzepicy żylnej spowodowanej cewnikowaniem dożylnym podczas wcześniejszej chemioterapii, uznanej przez badacza za wyleczoną) i zatorowość płucna;
6. Zawał mięśnia sercowego i źle kontrolowane zaburzenia rytmu serca (w tym odstęp QTc ≥450 ms dla mężczyzn i ≥470 ms dla kobiet) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką leku (odstęp QTc obliczany według wzoru Fridericii);
7. Niewydolność serca wg standardu NYHA III-IV lub badanie echokardiograficzne: LVEF (frakcja wyrzutowa lewej komory) <50%;
8. Badanie moczu wskazuje na białkomocz ≥++ i potwierdza, że dobowe wydalanie białka z moczem wynosi >1,0 g;
9. Wysięk opłucnowy lub otrzewnowy z objawami klinicznymi wymagającymi interwencji klinicznej;
10. Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV);
11. Aktywna gruźlica płuc;
12. Długo niegojące się rany lub niecałkowicie zagojone złamania;
13. Pacjenci z przebytym lub obecnym śródmiąższowym zapaleniem płuc, pylicą płuc, popromiennym zapaleniem płuc, polekowym zapaleniem płuc, ciężkim upośledzeniem czynności płuc itp., które mogą zakłócać wykrywanie i leczenie podejrzanej toksyczności płucnej związanej z lekiem;
14. Pacjenci ze znanymi aktywnymi lub podejrzewanymi chorobami autoimmunologicznymi, z wyjątkiem tych, którzy w momencie rekrutacji są w stanie stabilnym choroby (nie wymagają systemowej terapii immunosupresyjnej);
15. Pacjenci z wywiadem ciężkich przewlekłych chorób autoimmunologicznych, takich jak toczeń rumieniowaty układowy itp.; pacjenci z wywiadem chorób zapalnych jelit, takich jak wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna, oraz wywiadem przewlekłych chorób biegunkowych, takich jak zespół jelita drażliwego; pacjenci z wywiadem sarkoidozy lub gruźlicy; pacjenci z wywiadem aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B, wirusowego zapalenia wątroby typu C i zakażenia HIV; pacjenci z dobrze kontrolowanymi, nieciężkimi chorobami immunologicznymi, takimi jak zapalenie skóry, zapalenie stawów, łuszczyca itp., mogą być włączeni. Pacjenci z mianem wirusa zapalenia wątroby typu B <500 kopii/ml mogą być włączeni;
16. Pacjenci, którzy wymagają otrzymania systemowych kortykosteroidów (>10 mg/dobę równoważnika prednizonu) lub innych leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leku lub w trakcie badania. Jednak dopuszcza się włączenie w następujących warunkach: W przypadku braku aktywnych chorób autoimmunologicznych, pacjentom pozwala się na stosowanie miejscowych lub wziewnych steroidów lub na zastępczą terapię hormonalną nadnerczy w dawce ≤10 mg/dobę równoważnika prednizonu;
17. Jakakolwiek aktywna infekcja wymagająca systemowego leczenia przeciwinfekcyjnego w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leku, z wyjątkiem profilaktycznego leczenia antybiotykami (np. zapobieganie zakażeniu dróg moczowych lub przewlekłej obturacyjnej choroby płuc);
18. Leczenie żywą szczepionką w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką leku, z wyjątkiem inaktywowanej szczepionki wirusowej na sezonową grypę;
19. Wcześniejsze otrzymanie leczenia przeciwciałami/lekiem skierowanym przeciwko punktom kontroli immunologicznej, takim jak inhibitory PD-1, PD-L1, CTLA-4 itp.;
20. Otrzymywanie innego leczenia w ramach badań klinicznych związanych z lekami; pacjenci, którzy przechodzą inne badania lub chirurgiczne badania kliniczne, mogą być włączeni;
21. Znany wywiad alergii lub nietolerancji na jakikolwiek lek badany lub jego składniki;
22. Pacjenci mają wywiad nadużywania alkoholu, narkomanii i nadużywania leków. Pacjenci, którzy zaprzestali picia, mogą być włączeni do grupy;
23. Pacjenci, którzy nie stosują się do zaleceń lekarza, nie stosują leku zgodnie z przepisami lub mają niekompletne informacje, co może wpłynąć na ocenę skuteczności lub bezpieczeństwa;
24. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią;
25. Jakikolwiek stan wpływający na wchłanianie w przewodzie pokarmowym, taki jak dysfagia, wywiad gastrektomii lub niekontrolowane wymioty; żywienie dojelitowe lub pozajelitowe; jadłowstręt psychiczny, anoreksja spowodowana chorobą psychiczną lub bólem utrudniającym jedzenie.
26. Przyjmowanie lub planowanie przyjmowania innych leków zwiększających apetyt lub masę ciała, takich jak: kortykosteroidy nadnerczy (z wyjątkiem krótkotrwałego stosowania deksametazonu podczas chemioterapii), androgeny, leki progestagenowe, talidomid, olanzapina i anamorelina lub inne stymulanty apetytu.
27. Pacjenci z zespołem Cushinga, niewydolnością nadnerczy lub przysadki; pacjenci z niekontrolowaną cukrzycą.
28. Kobiety po menopauzie z wywiadem nieprawidłowego krwawienia z pochwy w ciągu roku; kobiety przed menopauzą z wywiadem pogrubienia endometrium (>15 mm) w ciągu roku.
29. Jakiekolwiek zdarzenie zakrzepowo-zatorowe tętnicze w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką, żylne zdarzenie zakrzepowo-zatorowe stopnia 3 lub wyższego wg NCI CTCAE 5.0 (wymagające pilnej interwencji medycznej, takiej jak zatorowość płucna lub zator wewnątrzsercowy), przemijający atak niedokrwienny, udar mózgu, przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa; ostre zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc w ciągu 1 miesiąca przed pierwszą dawką; obecne nadciśnienie i skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg po leczeniu doustnymi lekami hipotensyjnymi.
30. Wywiad ciężkiej skłonności do krwawień lub zaburzeń krzepnięcia; klinicznie istotne objawy krwotoczne w ciągu 1 miesiąca przed pierwszą dawką, w tym, ale nie ograniczając się do krwawienia z przewodu pokarmowego, krwioplucia (zdefiniowanego jako odkrztuszanie lub odpluwanie ≥1 łyżeczki świeżej krwi lub małych skrzepów krwi lub tylko odkrztuszanie krwi bez plwociny, dopuszcza się krew w plwocinie), krwawienia z nosa (z wyjątkiem krwawienia z nosa i cofającej się krwi w nosie).
31. Pacjenci z innymi ciężkimi, ostrymi i przewlekłymi chorobami, które mogą zwiększać ryzyko uczestnictwa w badaniu i przyjmowania leków badawczych, oraz którzy są uznani przez badaczy za nieodpowiednich do uczestnictwa w badaniu klinicznym.
32. Inne warunki, które badacze uznają za nieodpowiednie dla tego badania klinicznego.