Suspensão Oral de Acetato de Megestrol para Caquexia em Pacientes com Adenocarcinoma da Junção Gastroesofágica/gástrica em Estádio cIII a Receber Terapia Neoadjuvante com Serplulimab Combinada com SOX

Critérios de Inclusão:

1. Assinatura voluntária do consentimento informado escrito;
2. Idade no momento da inscrição ≥ 18 anos e ≤ 80 anos;
3. Pontuação de estado físico do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG, ver Anexo 4) de 0-2;
4. Sobrevivência esperada ≥ 6 meses;
5. De acordo com a 8ª edição da estadiagem do cancro gástrico da AJCC, pacientes com estadio clínico III (cT3-4aN1-3M0) avaliados por TC abdominal e diagnosticados com adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica (G/JGE) por gastroscopia e patologia, e apenas indivíduos do tipo Siewert III e tipo Siewert II que não necessitem de toracotomia combinada são permitidos para inscrição no cancro da junção gastroesofágica (JGE);

6. Satisfazer os critérios de diagnóstico para caquexia (com base nos critérios de diagnóstico de Fearon).

   Critérios de diagnóstico para caquexia: qualquer um dos seguintes combinado com anorexia ou resposta inflamatória sistémica: (1) perda de peso involuntária >5% em 6 meses; (2) IMC <18,5 kg/m², e perda de peso involuntária >2% em 6 meses; (3) índice de massa muscular esquelética dos membros satisfaz os critérios de diagnóstico para sarcopenia (homem <7,26 kg/m²; mulher <5,45 kg/m²), e perda de peso involuntária >2% em 6 meses.

7. Antes da inscrição, um cirurgião gastrointestinal e um médico de imagiologia avaliaram conjuntamente e determinaram que o tumor era estadio clínico III e elegível para ressecção R0 com o propósito de cura. O paciente concordou em realizar cirurgia radical e foi considerado pelo cirurgião como sem contraindicações para cirurgia;
8. Nenhum tratamento sistémico prévio para a doença atual, incluindo tratamento cirúrgico, quimiorradioterapia/imunoterapia antitumoral, etc.;
9. Boa função cardíaca, e pode ser realizada ressecção com o propósito de cura. Se clinicamente indicado, pacientes com doença cardíaca isquémica subjacente, valvular ou outra doença cardíaca grave devem ser avaliados por um cardiologista antes da cirurgia;
10. Função normal dos órgãos principais

11. Pacientes do sexo feminino devem satisfazer os seguintes requisitos:

    • Menopausa (definida como ausência de menstruação durante pelo menos 1 ano, e nenhuma outra causa confirmada além da menopausa), ou esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero), ou pacientes com potencial de engravidar devem satisfazer os seguintes requisitos simultaneamente:
    • Teste de gravidez negativo dentro de 7 dias antes da primeira medicação;
    • Concordar em usar medidas contracetivas com uma taxa de falha anual < 1% ou manter abstinência (evitar relações heterossexuais) (desde a assinatura do consentimento informado até pelo menos 120 dias após a última dose do medicamento do ensaio, e pelo menos 9 meses após a cirurgia (métodos contracetivos com uma taxa de falha anual < 1% incluem ligadura tubária bilateral, esterilização masculina, uso correto de contracetivos hormonais que inibam a ovulação, dispositivos intrauterinos libertadores de hormonas e dispositivos intrauterinos de cobre.);
    • Sem amamentação.
12. Pacientes do sexo masculino devem satisfazer os seguintes requisitos: concordar com abstinência (evitar relações heterossexuais) ou tomar medidas contracetivas. As medidas contracetivas são as seguintes: Quando a parceira é uma mulher em idade fértil ou a parceira está grávida, o paciente do sexo masculino deve abster-se de relações sexuais ou usar corretamente preservativos para contraceção durante pelo menos 120 dias após a última dose do medicamento do ensaio e pelo menos 9 meses após a cirurgia. A fiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada com referência à duração do estudo clínico, preferências do paciente e estilo de vida diário. Abstinência regular (ex., dia do calendário, período de ovulação, temperatura corporal basal ou métodos contracetivos pós-ovulação) e ejaculação fora do corpo são métodos contracetivos não qualificados;
13. O sujeito leu e compreendeu totalmente as instruções para o paciente e assinou o consentimento informado.

Critérios de Exclusão:

1. O paciente teve outros tumores malignos no passado (dentro de 5 anos) ou simultaneamente. Pacientes com tumores localizados curados, como carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, cancro superficial da bexiga, carcinoma in situ da próstata, carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma in situ da mama, cancro do pulmão estadio I, cancro colorretal estadio I, etc. podem ser incluídos no grupo;
2. Pacientes que estão a preparar-se ou receberam transplante de órgão ou medula óssea no passado;
3. Pacientes que receberam transfusão de sangue dentro de 2 semanas antes da primeira medicação, ou têm história de hemorragia, e têm qualquer evento hemorrágico grave de grau 3 ou superior no CTCAE5.0 dentro de 4 semanas antes do rastreio;
4. Pacientes com função de coagulação anormal e tendência hemorrágica (INR está acima do valor normal > 1,5 sem uso de anticoagulantes); pacientes tratados com anticoagulantes ou antagonistas da vitamina K como varfarina, heparina ou seus análogos; Sob a premissa de que a razão normalizada internacional (RNI) do tempo de protrombina é ≤1,5, é permitida varfarina em baixa dose (1 mg por via oral, uma vez por dia) ou aspirina em baixa dose (dose diária não excedendo 100 mg) para fins preventivos;
5. Eventos trombóticos arteriais/venosos dentro de 6 meses antes do rastreio, como acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquémico transitório), trombose venosa profunda (exceto trombose venosa causada por cateterização intravenosa durante quimioterapia prévia, que é considerada curada pelo investigador) e embolia pulmonar;
6. Enfarte do miocárdio e arritmias mal controladas (incluindo intervalo QTc ≥450 ms para homens e ≥470 ms para mulheres) dentro de 6 meses antes da primeira medicação (intervalo QTc é calculado pela fórmula de Fridericia);
7. Insuficiência cardíaca padrão NYHA III-IV ou exame de ecocardiografia: FEVE (fração de ejeção do ventrículo esquerdo) <50%;
8. Análise de urina indica proteína na urina ≥++ e confirma que a quantificação de proteína na urina de 24 horas é >1,0 g;
9. Derrame pleural ou ascite com sintomas clínicos que requerem intervenção clínica;
10. Infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH);
11. Tuberculose pulmonar ativa;
12. Feridas de longa duração não cicatrizadas ou fraturas incompletamente curadas;
13. Pacientes com pneumonia intersticial passada ou atual, pneumoconiose, pneumonia por radiação, pneumonia relacionada a medicamentos, comprometimento grave da função pulmonar, etc., que possam interferir com a deteção e tratamento de toxicidade pulmonar suspeita relacionada a medicamentos;
14. Pacientes com doenças autoimunes ativas ou suspeitas conhecidas, exceto aqueles que estão em estado estável da doença no momento da inscrição (não é necessária terapia imunossupressora sistémica);
15. Pacientes com história de doenças autoimunes crónicas graves, como lúpus eritematoso sistémico, etc.; pacientes com história de doenças inflamatórias intestinais como colite ulcerosa e doença de Crohn, e história de doenças diarreicas crónicas como síndrome do intestino irritável; pacientes com história de sarcoidose ou tuberculose; pacientes com história de hepatite B ativa, hepatite C e infeção por VIH; pacientes com doenças imunes não graves bem controladas, como dermatite, artrite, psoríase, etc. podem ser inscritos. Pacientes com título de vírus da hepatite B < 500 cópias/ml podem ser inscritos;
16. Pacientes que necessitam de receber corticosteroides sistémicos (> 10 mg/dia de dose efetiva de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes da primeira medicação ou durante o estudo. No entanto, as seguintes condições são permitidas para inscrição: Na ausência de doenças autoimunes ativas, é permitido aos pacientes usar esteroides tópicos ou inalados, ou terapia de reposição de hormonas adrenais com uma dose de ≤ 10mg/dia de dose efetiva de prednisona;
17. Qualquer infeção ativa que requeira tratamento anti-infecioso sistémico dentro de 14 dias antes da primeira medicação, exceto tratamento antibiótico profilático (como prevenção de infeção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crónica);
18. Tratamento com vacina viva dentro de 28 dias antes da primeira medicação, exceto vacina viral inativada para gripe sazonal;
19. Recebeu previamente tratamento com anticorpos/medicamentos para pontos de verificação imunitários, como inibidores de PD-1, PD-L1, CTLA-4, etc.;
20. Receber outro tratamento de investigação clínica relacionado a medicamentos; pacientes que estão a realizar outros testes ou investigação clínica cirúrgica podem ser inscritos;
21. História conhecida de alergia ou intolerância a qualquer medicamento do estudo ou seus componentes;
22. Pacientes têm história de alcoolismo, abuso de drogas e abuso de medicamentos. Pacientes que pararam de beber podem ser incluídos no grupo;
23. Pacientes que não seguem as instruções do médico, não usam a medicação conforme regulamentado, ou têm informações incompletas, o que pode afetar a avaliação da eficácia ou segurança;
24. Pacientes do sexo feminino grávidas ou a amamentar;
25. Qualquer condição que afete a absorção gastrointestinal, como disfagia, história de gastrectomia ou vómitos incontroláveis; alimentação por sonda ou nutrição parenteral; anorexia nervosa, anorexia causada por doença mental ou dor que dificulte a alimentação.
26. Tomar ou planear tomar outros medicamentos para apetite ou aumento de peso, como: corticosteroides adrenais (exceto uso a curto prazo de dexametasona durante quimioterapia), androgénios, medicamentos de progesterona, talidomida, olanzapina e anamorelina ou outros estimulantes do apetite.
27. Pacientes com síndrome de Cushing, insuficiência adrenal ou pituitária; pacientes com diabetes não controlada.
28. Mulheres pós-menopáusicas com história de hemorragia vaginal anormal dentro de um ano; mulheres pré-menopáusicas com história de espessamento endometrial (>15mm) dentro de um ano.
29. Qualquer evento tromboembólico arterial dentro de 6 meses antes da primeira dose, evento tromboembólico venoso de grau 3 ou superior do NCI CTCAE 5.0 (requerendo intervenção médica urgente, como embolia pulmonar ou embolia intracardíaca), ataque isquémico transitório, acidente vascular cerebral, crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva; exacerbação aguda de doença pulmonar obstrutiva crónica dentro de 1 mês antes da primeira dose; hipertensão atual e pressão arterial sistólica ≥160mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100mmHg após tratamento com medicamentos anti-hipertensivos orais.
30. História de tendência hemorrágica grave ou distúrbio de coagulação; sintomas de hemorragia clinicamente significativos dentro de 1 mês antes da primeira dose, incluindo mas não limitados a hemorragia gastrointestinal, hemoptise (definida como tossir ou expectorar ≥1 colher de chá de sangue fresco ou pequenos coágulos de sangue ou apenas tossir sangue sem expetoração, sangue no escarro é permitido), epistaxe (excluindo sangramento nasal e sangue retrátil no nariz).
31. Pacientes com outras doenças graves, agudas e crónicas que possam aumentar o risco de participar no estudo e tomar os medicamentos do estudo, e que são considerados pelos investigadores como inadequados para participar no estudo clínico.
32. Outras condições que os investigadores considerem inadequadas para este ensaio clínico.