Hodnocení přípravku T320, konjugátu protilátky s léčivem proti tkáňovému faktoru, u pacientů s pokročilými solidními tumory

Kritéria pro zařazení:

• Dobrovolná účast v klinické studii, podepsání písemného informovaného souhlasu a schopnost dodržovat klinické návštěvy a postupy související se studií.
• Věk ≥18 let při podpisu informovaného souhlasu.
• Histologicky a/nebo cytologicky potvrzený neoperovatelný pokročilý solidní nádor, který je refrakterní na dostupnou standardní léčbu nebo na ni je netolerantní, nebo není k dispozici účinná standardní léčba.

Modul eskalace: preferované typy nádorů zahrnují rakovinu děložního čípku, vaječníku, endometria, slinivky, močového měchýře, prostaty, jícnu, HNSCC, triple-negativní karcinom prsu (TNBC), cholangiokarcinom a NSCLC. Modul doplnění: pacienti s rakovinou děložního čípku, rakovinou slinivky, HNSCC, NSCLC, rakovinou vaječníku a endometria.

• ECOG výkonnostní skóre 0–2.
• Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce.
• Alespoň jeden měřitelný léze podle RECIST v1.1.
• Dostatečná funkce orgánů definovaná následovně: a) Hematologický stav: počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×10⁹/l, počet krevních destiček (PLT) ≥ 90×10⁹/l a hemoglobin (HGB) > 9,0 g/dl (bez krevní transfuze nebo terapie hematopoetickým stimulačním faktorem do 14 dnů před hodnocením). b) Funkce srážení: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,2 (bez antikoagulační terapie) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,25×ULN. c) Funkce jater: celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN nebo ≤ 3×ULN v případě Gilbertova syndromu; alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5×ULN, pokud je přítomna jaterní metastáza, ALT a AST ≤ 5×ULN. d) Funkce ledvin: clearance kreatininu (Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min. e) Funkce srdce: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %; QTcF ≤470 ms podle Fridericiova vzorce.
• Způsobilí pacienti s plodností (muži a ženy) musí souhlasit s používáním spolehlivých antikoncepčních metod se svými partnery během zkušebního období a alespoň 3 měsíce po posledním podání IP; ženy v plodném věku musí mít negativní těhotenský test ze séra do 7 dnů před prvním podáním zkoumaného léčiva.
• Dostupnost vzorku nádorové tkáně (buď archivovaný vzorek nebo čerstvý bioptický materiál) při screeningu.

Kriteria vyloučení:

• Jakákoli protinádorová terapie včetně chemoterapie, imunoterapie nebo protinádorových látek do 3 týdnů před první dávkou studie.
• Známá minulá nebo současná porucha srážení vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení nebo jakákoli známá krvácivá diatéza.
• Historie Stevens-Johnsonova syndromu nebo syndromu toxické epidermální nekrolýzy.
• Známá alergie na T320 pro injekci nebo na kteroukoli z jeho pomocných látek, nebo pacienti s alergickou konstitucí.
• Známá nebo podezření na závažnou alergii/přecitlivělost (vedoucí k ukončení léčby) na monoklonální protilátky.
• Známá anamnéza neinfekční pneumonitidy (NIP)/intersticiálního plicního onemocnění (ILD) vyžadující systémové steroidy, aktivní NIP/ILD nebo jiné závažné plicní onemocnění.
• Přítomnost periferní neuropatie stupně ≥ 2.
• Probíhající akutní nebo chronické zánětlivé kožní onemocnění.
• Přítomnost onemocnění očního povrchu (tj. splývající povrchová keratitida, defekt epitelu rohovky, vřed rohovky, zákal stromatu atd.) nebo anamnéza konjunktivitidy.
• Přítomnost akutní bakteriální, virové nebo plísňové infekce.
• Neléčené, nestabilní nebo nekontrolované metastázy centrálního nervového systému (CNS), s výjimkou: a) Žádný důkaz mozkového edému a není vyžadována systémová léčba steroidy nebo antikonvulzivy při screeningu a následném MRI vyšetření provedeném do 28 dnů před první dávkou IMP ukazující žádnou progresi léčených lézí a žádné nové léze. b) Neléčené asymptomatické mozkové metastázy a současně není potřeba lokální/systematické terapie.
• Jakákoli předchozí terapie s konjugovaným nebo nekonjugovaným derivátem auristatinu.
• Pacient vyžadující současnou léčbu silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450 3A4 (Tabulka 3) do 2 týdnů před první dávkou a během studie.
• Dříve podstoupil alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo transplantaci pevného orgánu, nebo plánuje podstoupit alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo transplantaci pevného orgánu během studie.
• Historie nebo současný lymfom centrálního nervového systému (CNS) nebo jiné onemocnění centrálního nervového systému.
• Známá jakákoli aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV). Nicméně pacienti s následujícími stavy mohou být do této studie zařazeni: a) Protilátka proti viru lidské imunodeficience (HIV-Ab) je negativní, nebo HIV-Ab je pozitivní, ale test nukleové kyseliny ukazuje nedetekovatelnou virovou zátěž (virová suprese je definována jako méně než 200 kopií HIV na mililitr krve), tj. pacienti s dobře kontrolovaným HIV mohou být zařazeni. b) Povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) je negativní; pokud je HBsAg nebo HBcAb pozitivní, HBV-DNA (deoxyribonukleová kyselina HBV) < 1000 kopií/ml. c) Protilátka proti viru hepatitidy C (HCV-Ab) je negativní.
• Toxicita způsobená předchozí protinádorovou terapií kromě alopecie a únavy nebyla zmírněna na stupeň 1 nebo níže (CTCAE v5.0).
• Historie jiného maligního tumoru do 2 let před zařazením, s výjimkou bazocelulárního karcinomu kůže, dlaždicobuněčného karcinomu kůže a karcinomu in situ, které podstoupily možnou kurativní léčbu a nedošlo k recidivě do 5 let od zahájení léčby.
• Obdržel jakýkoli jiný zkoumaný léčivý přípravek do 28 dnů nebo 5 poločasů předchozího zkoumaného léčiva (pokud je vyžadováno) před screeningem.
• Použil živé oslabené vakcíny do 4 týdnů před prvním podáním dexamethasonu nebo se očekává použití živých oslabených vakcín během studie.
• Použil systémové imunosupresivní léky do 4 týdnů před prvním podáním, včetně, ale ne omezeno na, radioimunokonjugáty, konjugáty protilátka-léčivo, imunní/cytokiny, monoklonální protilátky atd. S výjimkou kontinuálního podávání kortikosteroidů v dávce <10 mg prednisonu/den nebo ekvivalentu.
• Historie autoimunitních onemocnění, včetně, ale ne omezeno na, myokarditidu, pneumonii, myasthenia gravis, autoimunitní hepatitidu, systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritidu, zánětlivé onemocnění střev, Wegenerovu granulomatózu, roztroušenou sklerózu, vaskulitidu nebo glomerulonefritidu.
• Podstoupil velkou operaci orgánu (kromě jehlové biopsie) nebo utrpěl významné trauma do 4 týdnů před prvním podáním IP, nebo potřebuje podstoupit plánovanou operaci během zkušebního období.
• Má závažnou nehojící se ránu/vřed/zlomeninu do 4 týdnů před prvním podáním zkoumaného léčiva.

• Historie závažných kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních onemocnění, včetně, ale ne omezeno na: 1) Závažné srdeční rytmické nebo vodivé abnormality, jako je komorová arytmie vyžadující klinický zásah, atrioventrikulární blok II.–III. stupně atd. 2) Tromboembolické události vyžadující terapeutickou antikoagulaci nebo subjekty s žilními filtry. 3) Pacienti se srdeční nedostatečností třídy III–IV podle kritérií New York Heart Association (NYHA). 4) Akutní koronární syndrom, kongestivní srdeční selhání, disekce aorty, cévní mozková příhoda nebo jiné kardiovaskulární a cerebrovaskulární události stupně 3 a výše do 6 měsíců před prvním podáním.

  5) Klinicky nekontrolovatelná hypertenze (krevní tlak nelze kontrolovat na systolický krevní tlak <140 mmHg a diastolický krevní tlak <90 mmHg po standardní antihypertenzní léčbě). 6) Jakékoli faktory zvyšující riziko prodloužení QTc nebo arytmie, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT nebo užívání jakéhokoli současného léku, o kterém je známo nebo může prodlužovat QT interval.

• Porucha užívání návykových látek, která může podle posouzení vyšetřovatele interferovat s účastí účastníka ve studii nebo hodnocením výsledků studie.
• Pacient s duševními poruchami, které by ovlivnily účast v pokusu, nebo špatná compliance.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojí.
• Pacient, který nesnese odběr žilní krve.
• Vyšetřovatel se domnívá, že subjekt má anamnézu jiných závažných systémových onemocnění nebo není z jiných důvodů vhodný pro účast v této klinické studii.