Evaluación de T320, un Conjugado Anticuerpo-Fármaco Anti-Factor Tisular, en Pacientes con Tumores Sólidos Avanzados

Criterios de inclusión:

• Voluntario para participar en el estudio clínico, firma un formulario de consentimiento informado por escrito y puede cumplir con las visitas clínicas y los procedimientos relacionados con el estudio.
• Edad ≥18 años al firmar el formulario de consentimiento informado.
• Tener un tumor sólido avanzado irresecable confirmado histológica y/o citológicamente que sea refractario o intolerante a la terapia estándar disponible o que no tenga un tratamiento estándar efectivo disponible.

Módulo de escalada: los tipos de tumor preferidos incluyen cáncer de cuello uterino, ovario, endometrio, páncreas, vejiga, próstata, esófago, HNSCC, cáncer de mama triple negativo (TNBC), colangiocarcinoma y NSCLC. Módulo de relleno: pacientes con cáncer de cuello uterino, cáncer de páncreas, HNSCC, NSCLC, cáncer de ovario y cáncer de endometrio.

• Puntuación de estado funcional ECOG de 0 ~ 2.
• Expectativa de vida ≥ 3 meses.
• Al menos una lesión medible según RECIST v1.1.
• Función orgánica adecuada definida de la siguiente manera: a) Estado hematológico: recuento de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5×109/L, recuento de plaquetas (PLT) ≥ 90×109/L y hemoglobina (HGB) > 9,0 g/dL (sin transfusión de sangre o terapia con factor estimulante de la hematopoyesis dentro de los 14 días anteriores a la evaluación). b) Función de coagulación: razón normalizada internacional (INR) ≤1,2 (sin terapia anticoagulante) y tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) ≤1,25×ULN. c) Función hepática: bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5×ULN o ≤ 3×ULN en caso de síndrome de Gilbert; alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5×ULN, si hay metástasis hepática, ALT y AST ≤ 5×ULN. d) Función renal: aclaramiento de creatinina (Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min. e) Función cardíaca: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%; QTcF≤470 ms según la fórmula de Fridericia.
• Los pacientes elegibles con fertilidad (hombres y mujeres) deben acordar usar métodos anticonceptivos confiables con sus parejas durante el período de prueba y al menos 3 meses después de la última administración del IP; las pacientes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco en investigación.
• Disponibilidad de una muestra de tejido tumoral (ya sea un espécimen archivado o material de biopsia fresco) en el cribado.

Criterios de exclusión:

• Cualquier terapia contra el cáncer que incluya quimioterapia, inmunoterapia o agentes anticancerígenos dentro de las 3 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Defectos de coagulación conocidos pasados o actuales que conduzcan a un mayor riesgo de sangrado o cualquier diátesis hemorrágica conocida.
• Antecedentes de síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de necrólisis epidérmica tóxica.
• Se sabe que es alérgico a T320 para inyección o cualquiera de sus excipientes, o pacientes con constitución alérgica.
• Alergia/hipersensibilidad grave conocida o sospechada (que resulte en la interrupción del tratamiento) a anticuerpos monoclonales.
• Antecedentes conocidos de neumonitis no infecciosa (NIP)/enfermedad pulmonar intersticial (EPI) que requieran esteroides sistémicos, NIP/EPI activa u otra enfermedad pulmonar grave.
• Presencia de neuropatía periférica de grado ≥ 2.
• Enfermedad inflamatoria aguda o crónica de la piel en curso.
• Presencia de enfermedad de la superficie ocular (es decir, queratitis superficial confluente, defecto del epitelio corneal, úlcera corneal, opacidad del estroma, etc.) o antecedentes de conjuntivitis.
• Presencia de infecciones bacterianas, virales o fúngicas agudas.
• Metástasis del sistema nervioso central (SNC) no tratadas, inestables o no controladas, excepto por: a) Sin evidencia de edema cerebral y sin necesidad de esteroides sistémicos o anticonvulsivos en el cribado y la resonancia magnética de seguimiento realizada dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del IMP que muestre que no hay progresión de la(s) lesión(es) tratada(s) y que no aparezca(n) nueva(s) lesión(es). b) Metástasis cerebral asintomática no tratada y sin necesidad actual de terapia local/sistémica.
• Cualquier terapia previa con un derivado de auristatina conjugado o no conjugado.
• Paciente que requiera tratamiento concurrente con inhibidores o inductores fuertes del citocromo P450 3A4 (Tabla 3) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis y durante el tratamiento del estudio.
• Ha recibido previamente un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas o un trasplante de órgano sólido, o planea recibir un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas o un trasplante de órgano sólido durante el período de estudio.
• Antecedentes o actualmente linfoma del sistema nervioso central (SNC) u otras enfermedades del sistema nervioso central.
• Se sabe que tiene cualquier infección activa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC). Sin embargo, los pacientes con las siguientes condiciones pueden incluirse en este estudio: a) El anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-Ab) es negativo, o el VIH-Ab es positivo pero la prueba de ácido nucleico muestra una carga viral indetectable (la supresión viral se define como tener menos de 200 copias de VIH por mililitro de sangre), es decir, los pacientes con VIH bien controlado pueden ser incluidos. b) El antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) es negativo; si el HBsAg o el HBcAb son positivos, ADN del VHB (ácido desoxirribonucleico del VHB) < 1000 cps/mL. c) El anticuerpo del virus de la hepatitis C (HCV-Ab) es negativo.
• La toxicidad, excepto la alopecia y la fatiga causadas por la terapia antitumoral previa, no se ha aliviado al grado 1 o inferior (CTCAE v5.0).
• Antecedentes de otro tumor maligno dentro de los 2 años anteriores a la inscripción, excepto carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel y carcinoma in situ que han recibido un tratamiento curativo posible y no han recidivado dentro de los 5 años posteriores al inicio del tratamiento.
• Ha recibido cualquier otro producto farmacéutico en investigación dentro de los 28 días o 5 vidas medias del fármaco en investigación anterior (si es necesario) antes del cribado.
• Ha usado vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración de dexametasona o se espera que use vacunas vivas atenuadas durante el período de estudio.
• Ha usado fármacos inmunosupresores sistémicos dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración, incluidos, entre otros, radioinmunoconjugados, conjugados anticuerpo-fármaco, inmuno/citoquinas, anticuerpos monoclonales, etc. Excepto por corticosteroides continuos a una dosis de <10 mg de prednisona/día o equivalente.
• Antecedentes de enfermedades autoinmunes, incluidas, entre otras, miocarditis, neumonía, miastenia gravis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, granulomatosis de Wegener, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis.
• Se ha sometido a una cirugía mayor de órganos (excluyendo la biopsia con aguja) o ha tenido un trauma significativo dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del IP, o necesita someterse a una cirugía electiva durante el período de prueba.
• Tiene una herida/úlcera/fractura grave no cicatrizable dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco en investigación.

• Antecedentes de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves, incluidas, entre otras: 1) Anomalías graves del ritmo o la conducción cardíaca, como arritmias ventriculares que requieren intervención clínica, bloqueo auriculoventricular de grado II-III, etc. 2) Eventos tromboembólicos que requieren anticoagulación terapéutica, o sujetos con filtros venosos. 3) Pacientes con insuficiencia cardíaca de clase III~IV según los criterios de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA). 4) Síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, disección aórtica, accidente cerebrovascular u otros eventos cardiovasculares y cerebrovasculares de grado 3 y superiores dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración.

  5) Hipertensión clínicamente incontrolable (la presión arterial no puede controlarse a presión arterial sistólica <140 mmHg y presión arterial diastólica <90 mmHg después del tratamiento antihipertensivo estándar). 6) Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del QTc o arritmia, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito o uso de cualquier fármaco concomitante que se sepa o pueda prolongar el intervalo QT.

• Trastorno por uso de sustancias que pueda interferir con la participación del participante en el estudio o la evaluación del resultado del estudio, según lo determinado por el investigador.
• Paciente con trastornos mentales que afectarían la participación en el ensayo o con mala adherencia.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Paciente que no puede tolerar la extracción de sangre venosa.
• El investigador cree que el sujeto tiene antecedentes de otras enfermedades sistémicas graves o no es adecuado para participar en este estudio clínico por otras razones.