Valutazione di T320, un Anticorpo-Coniugato di Farmaco Anti-Fattore Tessutale, in Pazienti con Tumori Solidi Avanzati

Criteri di inclusione:

• Volontarietà a partecipare allo studio clinico, firma di un modulo di consenso informato scritto e capacità di rispettare le visite cliniche e le procedure correlate allo studio.
• Età ≥18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato.
• Avere un tumore solido avanzato non resecabile confermato istologicamente e/o citologicamente, refrattario o intollerante alla terapia standard disponibile o per il quale non è disponibile un trattamento standard efficace.

Modulo di escalation: i tipi di tumore preferiti includono cervice, ovaio, endometrio, pancreas, vescica, prostata, cancro esofageo, HNSCC, carcinoma mammario triplo negativo (TNBC), colangiocarcinoma e NSCLC.
Modulo di backfill: pazienti con cancro della cervice, cancro del pancreas, HNSCC, NSCLC, cancro ovarico e dell'endometrio.

• Punteggio di performance ECOG da 0 a 2.
• Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.
• Almeno una lesione misurabile secondo RECIST v1.1.
• Funzione d'organo adeguata definita come segue: a) Stato ematologico: conta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L, conta piastrinica (PLT) ≥ 90×10⁹/L ed emoglobina (HGB) > 9,0 g/dL (nessuna trasfusione di sangue o terapia con fattori stimolanti l'ematopoiesi entro 14 giorni prima della valutazione).
  b) Funzione coagulativa: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,2 (senza terapia anticoagulante) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,25×ULN.
  c) Funzione epatica: bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5×ULN o ≤ 3×ULN in caso di sindrome di Gilbert; alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5×ULN, se presente metastasi epatica, ALT e AST ≤ 5×ULN.
  d) Funzione renale: clearance della creatinina (Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min.
  e) Funzione cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%; QTcF≤470 ms secondo la formula di Fridericia.
• I pazienti idonei con fertilità (maschi e femmine) devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi affidabili con i loro partner durante il periodo di prova e per almeno 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio; le pazienti femmine in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico negativo entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco sperimentale.
• Disponibilità di un campione di tessuto tumorale (un campione d'archivio o materiale di biopsia fresco) allo screening.

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi terapia antitumorale inclusa chemioterapia, immunoterapia o agenti antitumorali entro 3 settimane dalla prima dose del trattamento dello studio.
• Noti difetti di coagulazione passati o attuali che comportano un aumento del rischio di sanguinamento o qualsiasi diatesi emorragica nota.
• Storia di sindrome di Steven-Johnson o sindrome di necrolisi epidermica tossica.
• Nota allergia al T320 per iniezione o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti, o pazienti con costituzione allergica.
• Nota o sospetta allergia/ipersensibilità grave (con conseguente interruzione del trattamento) agli anticorpi monoclonali.
• Nota storia di polmonite non infettiva (NIP)/malattia polmonare interstiziale (ILD) che richiede steroidi sistemici, NIP/ILD attiva o altra grave malattia polmonare.
• Presenza di neuropatia periferica di grado ≥ 2.
• Malattia infiammatoria acuta o cronica della pelle in corso.
• Presenza di malattia della superficie oculare (cioè cheratite superficiale confluente, difetto epiteliale corneale, ulcera corneale, opacità stromale, ecc.) o storia di congiuntivite.
• Presenza di infezioni batteriche, virali o fungine acute.
• Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate, instabili o non controllate, ad eccezione di: a) Nessuna evidenza di edema cerebrale e nessun requisito di steroidi sistemici o anticonvulsivanti allo screening e alla risonanza magnetica di follow-up eseguita entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio che mostra nessuna progressione della/e lesione/i trattata/e e nessuna nuova lesione/i che appare.
  b) Metastasi cerebrali asintomatiche non trattate e nessuna necessità di terapia locale/sistemica attualmente.
• Qualsiasi terapia precedente con un derivato dell'auristatina coniugato o non coniugato.
• Paziente che richiede trattamento concomitante con forti inibitori o induttori del citocromo P450 3A4 (Tabella 3) entro 2 settimane prima della prima dose e durante il trattamento dello studio.
• Ha precedentemente ricevuto trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o trapianto di organi solidi, o prevede di ricevere trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o trapianto di organi solidi durante il periodo di studio.
• Storia o attualmente linfoma del sistema nervoso centrale (SNC) o altre malattie del sistema nervoso centrale.
• Nota avere qualsiasi infezione attiva del virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV).
  Tuttavia, i pazienti con le seguenti condizioni possono essere inclusi in questo studio: a) L'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV-Ab) è negativo, o HIVAb è positivo ma il test dell'acido nucleico mostra una carica virale non rilevabile (la soppressione virale è definita come avere meno di 200 copie di HIV per millilitro di sangue) cioè, pazienti HIV ben controllati possono essere arruolati.
  b) L'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) è negativo; se HBsAg o HBcAb è positivo, HBV-DNA (acido deossiribonucleico dell'HBV) < 1000 cps/mL.
  c) L'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV-Ab) è negativo.
• La tossicità, ad eccezione di alopecia e affaticamento causati da precedenti terapie antitumorali, non è stata alleviata a grado 1 o inferiore (CTCAE v5.0).
• Storia di altro tumore maligno entro 2 anni prima dell'arruolamento, ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle e carcinoma in situ che hanno subito un trattamento potenzialmente curativo e non hanno avuto recidive entro 5 anni dall'inizio del trattamento.
• Ha ricevuto qualsiasi altro farmaco sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite del precedente farmaco sperimentale (se richiesto) prima dello screening.
• Ha utilizzato vaccini vivi attenuati entro 4 settimane prima della prima somministrazione di desametasone o prevede di utilizzare vaccini vivi attenuati durante il periodo di studio.
• Ha utilizzato farmaci immunosoppressori sistemici entro 4 settimane prima della prima somministrazione, inclusi ma non limitati a immunoconiugati radioterapici, coniugati anticorpo-farmaco, immunocitochine, anticorpi monoclonali, ecc.
  Ad eccezione di corticosteroidi continui a una dose di <10 mg di prednisone/giorno o equivalente.
• Storia di malattie autoimmuni, inclusi ma non limitati a miocardite, polmonite, miastenia grave, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, granulomatosi di Wegener, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite.
• Ha subito un intervento chirurgico maggiore d'organo (esclusa biopsia con ago) o ha avuto un trauma significativo entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio, o deve sottoporsi a un intervento chirurgico elettivo durante il periodo di prova.
• Ha una ferita/ulcera/frattura grave non guaribile entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco sperimentale.

• Storia di gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, inclusi ma non limitati a: 1) Gravi anomalie del ritmo o della conduzione cardiaca, come aritmia ventricolare che richiede intervento clinico, blocco atrioventricolare di grado II-III, ecc. 2) Eventi tromboembolici che richiedono anticoagulazione terapeutica, o soggetti con filtri venosi.
  3) Pazienti con insufficienza cardiaca di Classe III~IV secondo i criteri della New York Heart Association (NYHA).
  4) Sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia, dissezione aortica, ictus o altri eventi cardiovascolari e cerebrovascolari di grado 3 e superiore entro 6 mesi prima della prima somministrazione.

  5) Ipertensione clinicamente incontrollabile (la pressione sanguigna non può essere controllata a pressione sistolica <140 mmHg e pressione diastolica <90 mmHg dopo trattamento antipertensivo standard).
  6) Qualsiasi fattore che aumenti il rischio di prolungamento del QTc o aritmia, come insufficienza cardiaca, ipopotassiemia, sindrome del QT lungo congenita o uso di qualsiasi farmaco concomitante noto o che possa prolungare l'intervallo QT.

• Disturbo da uso di sostanze che può interferire con il coinvolgimento del partecipante nello studio o la valutazione del risultato dello studio, come determinato dallo sperimentatore.
• Paziente con disturbi mentali che influenzerebbero la partecipazione alla prova o scarsa compliance.
• Donne in gravidanza o che allattano.
• Paziente che non può tollerare il prelievo di sangue venoso.
• Lo sperimentatore ritiene che il soggetto abbia una storia di altre gravi malattie sistemiche o non sia idoneo a partecipare a questo studio clinico per altri motivi.