Оценка T320, конъюгата антитело-лекарство против тканевого фактора, у пациентов с распространёнными солидными опухолями

Критерии включения:

• Добровольное согласие на участие в клиническом исследовании, подписание письменной формы информированного согласия и возможность соблюдения клинических визитов и процедур, связанных с исследованием.
• Возраст ≥18 лет на момент подписания формы информированного согласия.
• Наличие гистологически и/или цитологически подтверждённой неоперабельной распространённой солидной опухоли, рефрактерной к доступной стандартной терапии или непереносимой для пациента, либо отсутствие эффективного стандартного лечения.

Модуль эскалации: предпочтительные типы опухолей включают рак шейки матки, яичников, эндометрия, поджелудочной железы, мочевого пузыря, предстательной железы, пищевода, плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC), тройной негативный рак молочной железы (TNBC), холангиокарциному и немелкоклеточный рак лёгкого (NSCLC). Модуль дозаполнения: пациенты с раком шейки матки, поджелудочной железы, HNSCC, NSCLC, раком яичников и эндометрия.

• Показатель общего состояния по шкале ECOG 0–2.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев.
• Наличие хотя бы одного измеримого очага по критериям RECIST v1.1.
• Адекватная функция органов, определяемая следующим образом: а) Гематологический статус: количество нейтрофилов (ANC) ≥1,5×10⁹/л, количество тромбоцитов (PLT) ≥90×10⁹/л и гемоглобин (HGB) >9,0 г/дл (без переливания крови или терапии гемопоэтическими стимулирующими факторами в течение 14 дней до оценки). б) Функция свёртывания крови: международное нормализованное отношение (INR) ≤1,2 (без антикоагулянтной терапии) и активированное частичное тромбопластиновое время (APTT) ≤1,25×ВГН. в) Функция печени: общий билирубин (TBIL) ≤1,5×ВГН или ≤3×ВГН в случае синдрома Жильбера; аланинаминотрансфераза (ALT), аспартатаминотрансфераза (AST) ≤2,5×ВГН, при наличии метастазов в печени ALT и AST ≤5×ВГН. г) Функция почек: клиренс креатинина (по Кокрофту-Голту) ≥60 мл/мин. д) Функция сердца: фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≥50%; QTcF≤470 мс по формуле Фридериции.
• Пациенты репродуктивного возраста (мужчины и женщины) должны согласиться использовать надёжные методы контрацепции со своими партнёрами в течение испытательного периода и как минимум 3 месяцев после последнего введения исследуемого препарата; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке крови в течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата.
• Наличие образца опухолевой ткани (архивного образца или материала свежей биопсии) при скрининге.

Критерии исключения:

• Любая противоопухолевая терапия, включая химиотерапию, иммунотерапию или противоопухолевые препараты, в течение 3 недель до первой дозы исследуемого лечения.
• Известные прошлые или текущие дефекты свёртывания крови, приводящие к повышенному риску кровотечения, или любое известное геморрагическое состояние.
• Анамнез синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома токсического эпидермального некролиза.
• Известная аллергия на T320 для инъекций или любой из его вспомогательных веществ, либо пациенты с аллергической конституцией.
• Известная или предполагаемая тяжёлая аллергия/гиперчувствительность (приводящая к прекращению лечения) к моноклональным антителам.
• Известный анамнез неинфекционной пневмонии (NIP)/интерстициального заболевания лёгких (ILD), требующего системных стероидов, активная NIP/ILD или другие тяжёлые заболевания лёгких.
• Наличие периферической нейропатии степени ≥2.
• Острое или хроническое воспалительное заболевание кожи.
• Наличие заболевания поверхности глаза (например, сливной поверхностный кератит, дефект эпителия роговицы, язва роговицы, стромальное помутнение и т.д.) или анамнез конъюнктивита.
• Наличие острых бактериальных, вирусных или грибковых инфекций.
• Нелеченные, нестабильные или неконтролируемые метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), за исключением: а) Отсутствие признаков отёка мозга и необходимости в системных стероидах или противосудорожных препаратах при скрининге и контрольном МРТ, проведённом в течение 28 дней до первой дозы IMP, показывающем отсутствие прогрессирования леченых очагов и появления новых очагов. б) Нелеченные бессимптомные метастазы в мозг и отсутствие текущей необходимости в локальной/системной терапии.
• Любая предшествующая терапия конъюгированными или неконъюгированными производными ауристатина.
• Пациент, требующий одновременного лечения сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450 3A4 (Таблица 3) в течение 2 недель до первой дозы и во время исследуемого лечения.
• Ранее получал аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или трансплантацию солидных органов или планирует получить аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или трансплантацию солидных органов в течение периода исследования.
• Анамнез или текущее наличие лимфомы центральной нервной системы (ЦНС) или других заболеваний центральной нервной системы.
• Известное наличие любой активной инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV). Однако пациенты со следующими состояниями могут быть включены в это исследование: а) Антитело к вирусу иммунодефицита человека (HIV-Ab) отрицательно, или HIVAb положительно, но тест на нуклеиновые кислоты показывает неопределяемую вирусную нагрузку (вирусная супрессия определяется как наличие менее 200 копий ВИЧ на миллилитр крови), т.е. могут быть включены хорошо контролируемые пациенты с ВИЧ. б) Антиген гепатита B (HBsAg) отрицателен; если HBsAg или HBcAb положительны, HBV-ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота HBV) <1000 копий/мл. в) Антитело к вирусу гепатита C (HCV-Ab) отрицательно.
• Токсичность, вызванная предыдущей противоопухолевой терапией, кроме алопеции и усталости, не ослаблена до степени 1 или ниже (CTCAE v5.0).
• Анамнез другой злокачественной опухоли в течение 2 лет до включения, за исключением базальноклеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи и карциномы in situ, которые прошли потенциально излечивающее лечение и не рецидивировали в течение 5 лет после начала лечения.
• Получал любой другой исследуемый лекарственный препарат в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения предыдущего исследуемого препарата (если требуется) до скрининга.
• Использовал живые аттенуированные вакцины в течение 4 недель до первого введения дексаметазона или ожидается использование живых аттенуированных вакцин в течение периода исследования.
• Использовал системные иммуносупрессивные препараты в течение 4 недель до первого введения, включая, но не ограничиваясь, радиоиммуноконъюгатами, антитело-лекарственными конъюгатами, иммуно/цитокинами, моноклональными антителами и т.д. За исключением постоянного приёма кортикостероидов в дозе <10 мг преднизолона/день или эквивалента.
• Анамнез аутоиммунных заболеваний, включая, но не ограничиваясь, миокардитом, пневмонией, миастенией, аутоиммунным гепатитом, системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, воспалительным заболеванием кишечника, гранулематозом Вегенера, рассеянным склерозом, васкулитом или гломерулонефритом.
• Перенёс операцию на крупных органах (за исключением игольной биопсии) или имел значительную травму в течение 4 недель до первого введения IP, или нуждается в плановой операции в течение испытательного периода.
• Имеет серьёзные незаживающие раны/язвы/переломы в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата.

• Анамнез серьёзных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, включая, но не ограничиваясь: 1) Серьёзные нарушения сердечного ритма или проводимости, такие как желудочковые аритмии, требующие клинического вмешательства, атриовентрикулярная блокада II–III степени и т.д. 2) Тромбоэмболические события, требующие терапевтической антикоагуляции, или субъекты с венозными фильтрами. 3) Пациенты с сердечной недостаточностью III–IV класса по критериям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). 4) Острый коронарный синдром, застойная сердечная недостаточность, расслоение аорты, инсульт или другие сердечно-сосудистые и цереброваскулярные события степени 3 и выше в течение 6 месяцев до первого введения.

  5) Клинически неконтролируемая гипертензия (артериальное давление не может быть контролируемо на уровне систолического давления <140 мм рт. ст. и диастолического давления <90 мм рт. ст. после стандартной антигипертензивной терапии). 6) Любые факторы, увеличивающие риск удлинения QTc или аритмии, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врождённый синдром удлинённого QT или использование любых сопутствующих препаратов, которые, как известно или могут, удлинять интервал QT.

• Расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, которое может помешать участию участника в исследовании или оценке результата исследования, по мнению исследователя.
• Пациент с психическими расстройствами, которые могут повлиять на участие в испытании, или плохая комплаентность.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Пациент, который не переносит забор венозной крови.
• Исследователь считает, что у субъекта есть анамнез других серьёзных системных заболеваний или он не подходит для участия в этом клиническом исследовании по другим причинам.