Evaluering av T320, en anti-vevsfaktor-antistoff-legemiddelkonjugat, hos pasienter med avanserte solide tumorer

Inklusjonskriterier:

• Frivillig å delta i den kliniske studien, signere et skriftlig informert samtykkeskjema, og i stand til å følge kliniske besøk og studie-relaterte prosedyrer.
• Alder ≥18 år ved signering av informert samtykkeskjema.
• Ha histologisk og/eller cytologisk bekreftet uoperabel avansert solid svulst som er refraktær eller intolerant til tilgjengelig standardbehandling, eller ingen effektiv standardbehandling tilgjengelig.

Eskaleringsmodul: foretrukne svulsttyper inkluderer livmorhals, eggstokk, livmorslimhinne, bukspyttkjertel, blære, prostata, spiserørskreft, HNSCC, trippel-negativ brystkreft (TNBC), gallegangskreft og NSCLC.
Påfyllingsmodul: pasienter med livmorhalskreft, bukspyttkjertelkreft, HNSCC, NSCLC, eggstokkskreft og livmorslimhinnkreft.

• ECOG ytelsesscore på 0–2.
• Forventet levetid ≥ 3 måneder.
• Minst en målbar lesjon ifølge RECIST v1.1.
• Tilstrekkelig organfunksjon definert som følger: a) Hematologisk status: nøytrofilt antall (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L, trombocytter (PLT) ≥ 90×10⁹/L, og hemoglobin (HGB) > 9,0 g/dL (ingen blodoverføring eller hematopoetisk stimulerende faktorbehandling innen 14 dager før evaluering).
  b) Koagulasjonsfunksjon: internasjonal normalisert ratio (INR) ≤1,2 (uten antikoagulantterapi) og aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,25×ØVG.
  c) Leverfunksjon: totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ØVG eller ≤ 3×ØVG ved Gilberts syndrom; alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5×ØVG, hvis det er levermetastaser, ALT og AST ≤ 5×ØVG.
  d) Nyrefunksjon: kreatininklering (Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min.
  e) Hjertefunksjon: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50%; QTcF≤470 ms etter Fridericia formel.
• Kvalifiserte pasienter med fruktbarhet (mann og kvinne) må samtykke til å bruke pålitelige prevensjonsmetoder med sine partnere i løpet av studieperioden og minst 3 måneder etter siste administrering av undersøkt legemiddel; kvinnelige pasienter i fruktbar alder må ha negativt serum graviditetstest innen 7 dager før første administrering av undersøkt legemiddel.
• Tilgjengelighet av svulstvevsprøve (enten arkivprøve eller ferskt biopsimateriale) ved screening.

Eksklusjonskriterier:

• Enhver antikreftbehandling inkludert kjemoterapi, immunterapi eller antikreftmidler innen 3 uker før første dose av studieveiledet behandling.
• Kjent tidligere eller nåværende koagulasjonsdefekt som fører til økt risiko for blødning eller noen kjent blødningsdiatese.
• Historie med Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse syndrom.
• Kjent allergi mot T320 for injeksjon eller noe av dets hjelpestoffer, eller pasienter med allergisk konstitusjon.
• Kjent eller mistenkt alvorlig allergi/overfølsomhet (som fører til behandlingsavbrudd) mot monoklonale antistoffer.
• Kjent historie med ikke-infeksiøs pneumonitt (NIP)/interstitiell lungesykdom (ILD) som krever systemiske steroider, aktiv NIP/ILD, eller annen alvorlig lungesykdom.
• Tilstedeværelse av grad ≥ 2 perifer nevropati.
• Pågående akutt eller kronisk inflammatorisk hudlidelse.
• Tilstedeværelse av øyeflate sykdom (dvs. konfluent overfladisk keratitt, cornea epiteldefekt, hornhinnesår, stroma opasitet, etc.) eller historie med konjunktivitt.
• Tilstedeværelse av akutt bakteriell, viral eller soppinfeksjon.
• Ubehandlede, ustabile eller ukontrollerte sentralnervesystem (CNS) metastaser, unntatt: a) Ingen tegn på cerebral ødem og ingen behov for systemiske steroider eller antikonvulsiva ved screening og oppfølgende MR-undersøkelse utført innen 28 dager før første dose av IMP som viser ingen progresjon av behandlet lesjon(er) og ingen nye lesjon(er).
  b) Ubehandlede asymptomatiske hjernemetastaser og ingen behov for lokal/systemisk behandling for øyeblikket.
• Tidligere behandling med en konjugert eller ikke-konjugert auristatin derivat.
• Pasient som krever samtidig behandling med sterke hemmer eller indusere av cytochrom P450 3A4 (Tabell 3) innen 2 uker før første dose og under studiebehandlingen.
• Har tidligere mottatt allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon eller solid organtransplantasjon, eller planlegger å motta allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon eller solid organtransplantasjon i løpet av studieperioden.
• Historie med eller nåværende sentralnervesystem (CNS) lymfom eller andre sentralnervesystem sykdommer.
• Kjent å ha noen aktiv infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV).
  Imidlertid kan pasienter med følgende forhold inkluderes i denne studien: a) Humant immunsviktvirus antistoff (HIV-Ab) er negativ, eller HIVAb er positivt men nukleinsyretest viser en ikke-påvisbar virusmengde (virussuppresjon definert som mindre enn 200 kopier av HIV per milliliter blod) dvs. godt kontrollerte HIV-pasienter kan inkluderes.
  b) Hepatitt B overflateantigen (HBsAg) er negativ; hvis HBsAg eller HBcAb er positivt, HBV-DNA (HBV deoksyribonukleinsyre) < 1000 cps/mL.
  c) Hepatitt C-virus antistoff (HCV-Ab) er negativ.
• Toksistet unntatt hårtap og tretthet forårsaket av tidligere antikreftbehandling har ikke blitt lindret til grad 1 eller lavere (CTCAE v5.0).
• Historie med annen ondartet svulst innen 2 år før inkludering, unntatt hud basalcellekarsinom, hud skvamøscellekarsinom, og carcinoma in situ som har gjennomgått mulig kurativ behandling og ikke har gjenoppstått innen 5 år etter behandlingsstart.
• Har mottatt noe annet undersøkt legemiddel innen 28 dager eller 5 halveringstider av forrige undersøkte legemiddel (hvis nødvendig) før screening.
• Har brukt levende attenuert vaksine innen 4 uker før første administrering av dexamethason eller forventes å bruke levende attenuert vaksine i løpet av studieperioden.
• Har brukt systemisk immunsuppressive legemidler innen 4 uker før første administrering, inkludert men ikke begrenset til stråling immunokonjugater, antistoff-legemiddel konjugater, immunsytokiner, monoklonale antistoffer, etc.
  Unntatt kontinuerlige kortikosteroider i en dose <10 mg prednison/dag eller ekvivalent.
• Historie med autoimmun sykdom, inkludert men ikke begrenset til myokarditt, pneumonitt, myasthenia gravis, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, Wegeners granulomatose, multippel sklerose, vaskulitt eller glomerulonefritt.
• Har gjennomgått større organkirurgi (unntatt nålbiopsi) eller hatt betydelig traume innen 4 uker før første administrering av undersøkt legemiddel, eller trenger å gjennomgå elektiv kirurgi i løpet av studieperioden.
• Har alvorlig uhelbredelig sår/magesår/brudd innen 4 uker før første administrering av undersøkt legemiddel.

• Historie med alvorlig kardiovaskulær og cerebrovaskulær sykdom, inkludert men ikke begrenset til:1) Alvorlig hjerterytme- eller ledningsforstyrrelser, som ventrikulær arytmi som krever klinisk intervensjon, grad II-III atrioventrikulær blokk, etc. 2) Tromboemboliske hendelser som krever terapeutisk antikoagulering, eller forsøkspersoner med venefiltre.
  3) Pasienter med klasse III–IV hjertesvikt ifølge New York Heart Association (NYHA) kriterier.
  4) Akutt koronarsyndrom, kongestiv hjertesvikt, aorta disseksjon, slag eller andre grad 3 og over kardiovaskulære og cerebrovaskulære hendelser innen 6 måneder før første administrering.

  5) Klinisk ukontrollerbar hypertensjon (blodtrykk kan ikke kontrolleres til systolisk blodtrykk <140 mmHg og diastolisk blodtrykk <90 mmHg etter standard antihypertensiv behandling).
  6) Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller arytmi, som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom, eller bruk av noe samtidig legemiddel som er kjent for eller kan forlenge QT-intervallet.

• Stoffmisbrukslidelse som kan forstyrre deltakerens involvering i studien eller evaluering av studieresultatet, som fastslått av undersøker.
• Pasient med psykiske lidelser som vil påvirke deltakelse i forsøket eller dårlig compliance.
• Kvinner som er gravide eller ammer.
• Pasient som ikke tåler venøs blodprøvetaking.
• Undersøkeren mener at forsøkspersonen har en historie med andre alvorlige systemiske sykdommer eller ikke er egnet for å delta i denne kliniske studien av andre årsaker.