T320:n, anti-kudosfaktori-vasta-aine-lääkeaine-konjugaatin, arviointi kehittyneiden kiinteiden kasvainten potilailla

Osallistumiskriteerit:

• Vapaaehtoisesti osallistuu kliiniseen tutkimukseen, allekirjoittaa kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ja pystyy noudattamaan kliinisiä tapaamisia ja tutkimukseen liittyviä menettelyjä.
• Ikä ≥18 vuotta tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittamisen yhteydessä.
• Histologisesti ja/tai sytologisesti vahvistettu leikkaamaton edistynyt kiinteä kasvain, johon saatavilla olevat standardihoidot eivät tehoa tai joita potilas ei siedä, tai jolle ei ole saatavilla tehokasta standardihoidetta.

Eskalaatiomoduuli: suositut kasvaintyypit sisältävät kohdunkaulan, munasarjan, kohdun limakalvon, haiman, virtsarakon, eturauhasen, ruokatorven syövän, pää- ja kaulan suun alueen planoepiteelikarsinooman (HNSCC), kolmoisnegatiivisen rintasyövän (TNBC), sappitien syövän ja ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC). Täyttömooduuli: potilailla, joilla on kohdunkaulan syöpä, haimasyöpä, HNSCC, NSCLC, munasarjan ja kohdun limakalvon syöpä.

• ECOG-toimintakykyasteikko 0–2.
• Elinajanodote ≥3 kuukautta.
• Vähintään yksi mitattava leesio RECIST v1.1:n mukaisesti.
• Riittävä elinjärjestelmien toiminta määritelty seuraavasti: a) Hematologinen tila: neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5×10⁹/l, verihiutaleiden määrä (PLT) ≥90×10⁹/l ja hemoglobiini (HGB) >9,0 g/dl (ei verensiirtoa tai hemopoesea stimuloivaa tekijähoidosta 14 päivän sisällä ennen arviointia). b) Hyytymistoiminta: kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,2 (ilman antikoagulanttihoidosta) ja aktivoitu osittainen protrombiiniaika (APTT) ≤1,25×YLN. c) Maksatoiminta: kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤1,5×YLN tai ≤3×YLN Gilbertin oireyhtymän tapauksessa; alaniiniaminotransferaasi (ALT), aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤2,5×YLN, jos on maksan etäpesäkkeitä, ALT ja AST ≤5×YLN. d) Munuaistoiminta: kreatiniinin puhdistus (Cockcroft-Gault) ≥60 ml/min. e) Sydämen toiminta: vasemman kammion poiskuljetusosuus (LVEF) ≥50%; QTcF ≤470 ms Friderician kaavalla.
• Hedelmällisiä potilaita (miehet ja naiset) on sovittava käyttävän luotettavia ehkäisykeinoja kumppaneidensa kanssa koejakson aikana ja vähintään 3 kuukautta viimeisen koeaineen annon jälkeen; lasta saattavien naispotilaiden on oltava negatiivinen seerumin raskausnäyte 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä koeaineen annosta.
• Kasvainkudosnäytteen saatavuus (joko arkistosäilytysnäyte tai tuore biopsiamateriaali) seulontavaiheessa.

Poissulkemiskriteerit:

• Mikä tahansa syöpähoidon muoto, mukaan lukien kemoterapia, immunoterapia tai syöpälääkkeet, 3 viikon sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta.
• Tunnetut aiemmat tai nykyiset hyytymishäiriöt, jotka johtavat lisääntyneeseen verenvuotoriskiin, tai mikä tahansa tunnettu verenvuototaipumus.
• Steven-Johnsonin oireyhtymän tai toksisen epidermaalisen nekrolyysin oireyhtymän historia.
• Tiedetty allergia injektiovalmisteelle T320 tai mihin tahansa sen apuaineista, tai potilailla, joilla on allerginen konstituutio.
• Tunnettu tai epäilty vakava allergia/ylilyöntireaktio (joka johtaa hoidon keskeyttämiseen) monoklonaalisille vasta-aineille.
• Tunnettu ei-infektiivisen keuhkotulehduksen (NIP)/interstitiaalisen keuhkosairauden (ILD) historia, joka vaatii systemaattisia steroideja, aktiivinen NIP/ILD tai muu vakava keuhkosairaus.
• Vähintään 2. asteen ääreishermostovaurio.
• Meneillä oleva akuutti tai krooninen tulehduksellinen ihosairaus.
• Silmän pinnan sairaus (esim. yhtenäinen pinnallinen keratiitti, sarveiskalvon epiteelivaje, sarveiskalvon haavauma, strooman sameus jne.) tai sidekalvontulehduksen historia.
• Akuutti bakteeri-, virus- tai sienitartunta.
• Hoitamaton, epävakaa tai hallitsematon keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet, paitsi: a) Ei aivoturvotuksen merkkejä eikä systemaattisten steroidien tai kouristuslääkkeiden tarvetta seulonnassa ja seurantaan suoritetussa magneettikuvauksessa, joka on tehty 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä koeaineen annosta, ja joka osoittaa hoidettujen leesioiden edistymättömyyden ja uusien leesioiden puuttumisen. b) Hoitamaton oireeton aivojen etäpesäke eikä tarvetta paikalliselle/systemaattiselle hoidolle tällä hetkellä.
• Aikaisempi hoito konjugoidulla tai konjugoimattomalla auristatiinijohdannaisella.
• Potilas, joka vaatii samanaikaista CYP3A4-sytokromi P450:n vahvojen inhibiittorien tai indusoijien hoitoa 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta ja tutkimushoidon aikana (Taulukko 3).
• Aiemmin saanut allogeenisen hemopoieettisen kantasolusiirron tai kiinteän elimen siirron, tai aikoo saada allogeenisen hemopoieettisen kantasolusiirron tai kiinteän elimen siirron tutkimusjakson aikana.
• Keskushermoston (CNS) lymfooman tai muun keskushermostosairauden historia tai nykyinen.
• Tunnettu aktiivinen ihmisen immunikatoviruksen (HIV), hepatiitti B -viruksen (HBV) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) tartunta. Kuitenkin potilaat seuraavin ehdoin voidaan sisällyttää tähän tutkimukseen: a) Ihmisen immunikatoviruksen vasta-aine (HIV-Ab) on negatiivinen, tai HIVAb on positiivinen, mutta nukleiinihappotesti osoittaa havaitsemattoman viruksennopeuden (viruksen tukahduttaminen määritellään alle 200 HIV-kopiona millilitrassa verta), eli hyvin kontrolloidut HIV-potilaat voidaan ottaa mukaan. b) Hepatitiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) on negatiivinen; jos HBsAg tai HBcAb on positiivinen, HBV-DNA (HBV-deoksiribonukleiinihappo) <1000 cps/ml. c) Hepatitiitti C -viruksen vasta-aine (HCV-Ab) on negatiivinen.
• Aiemman syöpähoidon aiheuttama toksisuus, lukuun ottamatta kaljuuntumista ja väsymystä, ei ole lieventynyt 1. asteeseen tai sitä alemmaksi (CTCAE v5.0).
• Muu pahanlaatuinen kasvain 2 vuoden sisällä ennen osallistumista, lukuun ottamatta ihon tyvisolusyöpää, ihon planoepiteelikarsinoomaa ja in situ -karsinoomaa, jotka on hoidettu mahdollisesti parantavasti eivätkä ole uusiutuneet 5 vuoden sisällä hoidon aloittamisesta.
• Saanut minkä tahansa muun koeaineen 28 päivän sisällä tai 5 puoliintumisajan sisällä edellisestä koeaineesta (jos vaaditaan) ennen seulontaa.
• Käyttänyt eläviä heikennettyjä rokotteita 4 viikon sisällä ennen deksametasonin ensimmäistä annosta tai odotetaan käyttävän eläviä heikennettyjä rokotteita tutkimusjakson aikana.
• Käyttänyt systemaattisia immunosupressiivisia lääkkeitä 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta, mukaan lukien mutta ei rajoittuen säteilyimmunokonjugaatteihin, vasta-ainelääkekonjugaatteihin, immuuni-/sytokiineihin, monoklonaalisiin vasta-aineisiin jne. Poikkeuksena jatkuvat kortikosteroidit annoksella <10 mg prednisonia/päivä tai vastaava.
• Autoimmuunisairauksien historia, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sydämen lihastulehdukseen, keuhkotulehdukseen, myasthenia gravisiin, autoimmuunihepatiittiin, systeemiseen lupus erythematosukseen, nivelreumaan, tulehdukselliseen suolistosairauteen, Wegenerin granulomatoosiin, multippeliskleroosiin, verisuonitulehdukseen tai munuaistulehdukseen.
• Suuren elimen leikkaus (lukuun ottamatta neulabiopsiaa) tai merkittävä vamma 4 viikon sisällä ennen koeaineen ensimmäistä annosta, tai tarvitsee suorittaa valinnainen leikkaus koejakson aikana.
• Vakava parantumaton haava/haavauma/murtuma 4 viikon sisällä ennen koeaineen ensimmäistä annosta.

• Vakavien sydän- ja verisuonitautien historia, mukaan lukien mutta ei rajoittuen: 1) Vakavat sydämen rytmi- tai johtumishäiriöt, kuten kliinisesti puutetta vaativa kammiorytmi, II–III-asteinen eteis-kammiojohtumishäiriö jne. 2) Tromboemboliset tapahtumat, jotka vaativat terapeuttista antikoagulaatiota, tai kohteet, joilla on laskimonsuodattimet. 3) Potilaat, joilla on New Yorkin sydänsäätiön (NYHA) kriteerien mukaan luokan III–IV sydämen vajaatoiminta. 4) Akuutti sepelvaltimotautioireyhtymä, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, aortan dissektio, aivohalvaus tai muut vähintään 3. asteen sydän- ja verisuonitapahtumat 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta.

  5) Kliinisesti hallitsematon verenpaine (verenpainetta ei voida kontrolloida systolisen verenpaineen <140 mmHg ja diastolisen verenpaineen <90 mmHg tasolle standardi-verenpainelääkityksen jälkeen). 6) Mikä tahansa tekijä, joka lisää QTc-pidentymän tai rytmihäiriön riskiä, kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai minkä tahansa samanaikaisen lääkkeen käyttö, joka tiedetään tai saattaa pidentää QT-väliä.

• Aineiden väärinkäyttöhäiriö, joka saattaa häiritä osallistujan osallistumista tutkimukseen tai tutkimustuloksen arviointia tutkijan määrittämänä.
• Potilaat, joilla on mielenterveyshäiriöitä, jotka vaikuttavat osallistumiseen kokeeseen, tai heikkoa yhteistyöhalukkuutta.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset.
• Potilas, joka ei siedä laskimoverinäytteenottoa.
• Tutkijan mielestä kohteella on historia muista vakavista systeemisistä sairauksista tai hän ei muista syistä sovellu osallistumaan tähän kliiniseen tutkimukseen.