Utvärdering av T320, ett anti-tissue factor antikropp-läkemedelskonjugat, hos patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

• Frivillig att delta i den kliniska studien, underteckna ett skriftligt informerat samtycke och kunna följa kliniska besök och studie-relaterade procedurer.
• Ålder ≥18 år vid undertecknandet av det informerade samtycket.
• Ha histologiskt och/eller cytologiskt bekräftad oresekabel avancerad solid tumör som är refraktär mot eller inte tål tillgänglig standardbehandling, eller där ingen effektiv standardbehandling finns tillgänglig.

Eskaleringsmodul: föredragna tumörtyper inkluderar livmoderhals, äggstock, livmoderslemhinna, bukspottkörtel, urinblåsa, prostata, matstrupscancer, HNSCC, trippelnegativ bröstcancer (TNBC), gallgångscancer och NSCLC. Backfill-modul: patienter med livmoderhalscancer, bukspottkörtelcancer, HNSCC, NSCLC, äggstocks- och livmoderslemhinnecancer.

• ECOG prestandapoäng på 0 ~ 2.
• Förväntad livslängd ≥ 3 månader.
• Minst en mätbar lesion enligt RECIST v1.1.
• Tillräcklig organfunktion definierad som följer: a) Hematologisk status: neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5×109/L, trombocytantal (PLT) ≥ 90×109/L och hemoglobin (HGB) > 9,0 g/dL (ingen blodtransfusion eller hematopoietisk stimulerande faktorbehandling inom 14 dagar före utvärderingen). b) Koagulationsfunktion: internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤1,2 (utan antikoagulantbehandling) och aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,25×ULN. c) Leverfunktion: totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN eller ≤ 3×ULN vid Gilberts syndrom; alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5×ULN, om det finns levermetastas, ALT och AST ≤ 5×ULN. d) Njurfunkion: kreatininclearance (Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min. e) Hjärtfunktion: vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥ 50%; QTcF≤470 ms enligt Fridericias formel.
• Behöriga patienter med fertilitet (man och kvinna) måste samtycka till att använda tillförlitliga preventivmedel med sina partners under försöksperioden och minst 3 månader efter den sista IP-administreringen; kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före den första försöksläkemedelsadministreringen.
• Tillgång till tumörvävnadsprov (antigen arkivprov eller färskt biopsimaterial) vid screening.

Exklusionskriterier:

• Någon antikancerbehandling inklusive kemoterapi, immunterapi eller antikancerläkemedel inom 3 veckor före första dosen av studiebehandlingen.
• Känd tidigare eller nuvarande koagulationsdefekt som leder till ökad blödningsrisk eller någon känd blödningsdiates.
• Tidigare Stevens-Johnsons syndrom eller toxisk epidermal nekrolys.
• Känd allergi mot T320 för injektion eller något av dess hjälpämnen, eller patienter med allergisk konstitution.
• Känd eller misstänkt svår allergi/överkänslighet (som lett till behandlingsavbrott) mot monoklonala antikroppar.
• Känd tidigare icke-infektiös pneumonit (NIP)/interstitiell lungsjukdom (ILD) som krävt systemiska steroider, aktiv NIP/ILD, eller annan svår lungsjukdom.
• Närvaro av grad ≥ 2 perifer neuropati.
• Pågående akut eller kronisk inflammatorisk hudsjukdom.
• Närvaro av ögonytsjukdom (t.ex. konfluent ytlig keratit, corneaepiteldefekt, hornhinneulcus, stromal opacitet, etc) eller tidigare konjunktivit.
• Närvaro av akut bakteriell, viral eller svampinfektion.
• Obehandlade, instabila eller okontrollerade centrala nervsystemets (CNS) metastaser, utom för: a) Inget tecken på cerebralt ödem och inget behov av systemiska steroider eller antikonvulsiva vid screening och uppföljande MRI-undersökning inom 28 dagar före första dosen av IMP som visar ingen progression av behandlad lesion och inga nya lesioner. b) Obehandlade asymptomatiska hjärnmetastaser och inget aktuellt behov av lokal/systemisk behandling.
• Tidigare behandling med konjugerat eller okonjugerat auristatinderivat.
• Patient som kräver samtidig behandling med starka hämmare eller induktorer av cytochrom P450 3A4 (Tabell 3) inom 2 veckor före första dosen och under studiebehandlingen.
• Har tidigare fått allogen hematopoietisk stamcellstransplantation eller solid organtransplantation, eller planerar att få allogen hematopoietisk stamcellstransplantation eller solid organtransplantation under studieperioden.
• Tidigare eller nuvarande CNS-lymfom eller andra centrala nervsystems sjukdomar.
• Känd aktiv infektion med humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV). Dock kan patienter med följande villkor inkluderas i denna studie: a) Humant immunbristvirus antikropp (HIV-Ab) är negativ, eller HIVAb är positiv men nukleinsyratest visar odetekterbar viral belastning (viralsuppression definieras som mindre än 200 kopior HIV per milliliter blod) dvs. välkontrollerade HIV-patienter kan inkluderas. b) Hepatit B ytantigen (HBsAg) är negativt; om HBsAg eller HBcAb är positivt, HBV-DNA (HBV deoxiribonukleinsyra) < 1000 cps/mL. c) Hepatit C-virus antikropp (HCV-Ab) är negativ.
• Toxicitet utom håravfall och trötthet orsakad av tidigare antikancerbehandling har inte lindrats till grad 1 eller lägre (CTCAE v5.0).
• Tidigare annan malign tumör inom 2 år före inkludering, utom hudbasalcancer, hudskivepitelcancer och cancer in situ som genomgått potentiellt kurativ behandling och inte återkommit inom 5 år efter behandlingsstart.
• Har fått något annat försöksläkemedel inom 28 dagar eller 5 halveringstider av tidigare försöksläkemedel (om krävs) före screening.
• Har använt levande försvagade vacciner inom 4 veckor före första administreringen av dexamethason eller förväntas använda levande försvagade vacciner under studieperioden.
• Har använt systemiska immunosuppressiva läkemedel inom 4 veckor före första administreringen, inklusive men inte begränsat till strålbehandlingsimmunokonjugat, antikropp-läkemedelskonjugat, immun/cytokiner, monoklonala antikroppar, etc. Utom kontinuerlig kortikosteroidbehandling i dos <10 mg prednison/dag eller ekvivalent.
• Tidigare autoimmuna sjukdomar, inklusive men inte begränsat till myokardit, pneumoni, myastenia gravis, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, Wegeners granulomatos, multipel skleros, vaskulit eller glomerulonefrit.
• Har genomgått större organskirurgi (exklusive nålbiopsi) eller haft signifikant trauma inom 4 veckor före första administreringen av IP, eller behöver genomgå planerad kirurgi under försöksperioden.
• Har allvarliga oläkta sår/ulcer/fraktur inom 4 veckor före första administreringen av försöksläkemedel.

• Tidigare allvarliga kardiovaskulära och cerebrovaskulära sjukdomar, inklusive men inte begränsat till:1) Allvarliga hjärtrytm- eller ledningsabnormaliteter, såsom ventrikulär arytmi som kräver klinisk intervention, grad II-III atrioventrikulärt block, etc. 2) Tromboemboliska händelser som kräver terapeutisk antikoagulation, eller subjekt med venösa filter. 3) Patienter med klass III~IV hjärtsvikt enligt New York Heart Association (NYHA) kriterier. 4) Akut koronart syndrom, kongestiv hjärtsvikt, aortadissektion, stroke eller andra grad 3 och högre kardiovaskulära och cerebrovaskulära händelser inom 6 månader före första administreringen.

  5) Kliniskt okontrollerbar hypertoni (blodtryck kan inte kontrolleras till systoliskt blodtryck <140 mmHg och diastoliskt blodtryck <90 mmHg efter standard antihypertensiv behandling). 6) Några faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller arytmi, såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, eller användning av några samtidiga läkemedel som är kända för att eller kan förlänga QT-intervallet.

• Substansbrukssyndrom som kan störa deltagarens medverkan i studien eller utvärderingen av studieresultatet, enligt bedömning av undersökaren.
• Patient med psykiska störningar som skulle påverka deltagande i försöket eller dålig följsamhet.
• Kvinnor som är gravida eller ammar.
• Patient som inte tål venös blodprovstagning.
• Undersökaren anser att subjektet har tidigare andra allvarliga systemiska sjukdomar eller inte är lämplig att delta i denna kliniska studie av andra skäl.