Avaliação do T320, um Conjugado Anticorpo-Fármaco Anti-Fator Tecidual, em Doentes com Tumores Sólidos Avançados

Critérios de Inclusão:

• Participação voluntária no estudo clínico, assinatura de um formulário de consentimento informado por escrito e capacidade de cumprir as consultas clínicas e procedimentos relacionados com o estudo.
• Idade ≥18 anos no momento da assinatura do consentimento informado.
• Ter um tumor sólido avançado e irressecável confirmado histológica e/ou citologicamente, refratário ou intolerante à terapia padrão disponível, ou sem tratamento padrão eficaz disponível.

Módulo de escalonamento: os tipos de tumor preferenciais incluem cancro do colo do útero, ovário, endométrio, pâncreas, bexiga, próstata, esófago, HNSCC, cancro da mama triplo-negativo (TNBC), colangiocarcinoma e NSCLC. Módulo de preenchimento: doentes com cancro do colo do útero, pâncreas, HNSCC, NSCLC, ovário e endométrio.

• Pontuação de desempenho ECOG de 0 a 2.
• Esperança de vida ≥ 3 meses.
• Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST v1.1.
• Função orgânica adequada definida da seguinte forma: a) Estado hematológico: contagem de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5×109/L, contagem de plaquetas (PLT) ≥ 90×109/L e hemoglobina (HGB) > 9,0 g/dL (sem transfusão de sangue ou terapia com fatores estimulantes da hematopoiese nos 14 dias anteriores à avaliação). b) Função de coagulação: razão normalizada internacional (INR) ≤1,2 (sem terapia anticoagulante) e tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤1,25×ULN. c) Função hepática: bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5×ULN ou ≤ 3×ULN no caso de síndrome de Gilbert; alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5×ULN, se houver metástase hepática, ALT e AST ≤ 5×ULN. d) Função renal: depuração de creatinina (Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min. e) Função cardíaca: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%; QTcF≤470 ms pela fórmula de Fridericia.
• Doentes elegíveis com fertilidade (masculino e feminino) devem concordar em usar métodos contracetivos fiáveis com os seus parceiros durante o período de ensaio e pelo menos 3 meses após a última administração do IP; doentes do sexo feminino em idade fértil devem ter um teste de gravidez sérico negativo nos 7 dias anteriores à primeira administração do fármaco em investigação.
• Disponibilidade de uma amostra de tecido tumoral (especímen de arquivo ou material de biópsia fresco) no rastreio.

Critérios de Exclusão:

• Qualquer terapia antineoplásica, incluindo quimioterapia, imunoterapia ou agentes anticancerígenos, nas 3 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.
• Defeitos de coagulação conhecidos no passado ou atuais que levem a um risco aumentado de hemorragia ou qualquer diátese hemorrágica conhecida.
• História de síndrome de Steven-Johnson ou síndrome de necrólise epidérmica tóxica.
• Alergia conhecida ao T320 para injeção ou a qualquer dos seus excipientes, ou doentes com constituição alérgica.
• Alergia/hipersensibilidade grave conhecida ou suspeita (que resulte na descontinuação do tratamento) a anticorpos monoclonais.
• História conhecida de pneumonite não infeciosa (PNI)/doença pulmonar intersticial (DPI) que requer esteroides sistémicos, PNI/DPI ativa, ou outra doença pulmonar grave.
• Presença de neuropatia periférica de grau ≥ 2.
• Doença inflamatória cutânea aguda ou crónica em curso.
• Presença de doença da superfície ocular (ou seja, ceratite superficial confluente, defeito epitelial da córnea, úlcera da córnea, opacidade estromal, etc.) ou história de conjuntivite.
• Presença de infeções bacterianas, virais ou fúngicas agudas.
• Metástases do sistema nervoso central (SNC) não tratadas, instáveis ou não controladas, exceto: a) Sem evidência de edema cerebral e sem necessidade de esteroides sistémicos ou anticonvulsivantes no rastreio e na ressonância magnética de seguimento realizada nos 28 dias anteriores à primeira dose do IMP, mostrando nenhuma progressão da(s) lesão(ões) tratada(s) e nenhuma(s) nova(s) lesão(ões) a aparecer. b) Metástases cerebrais assintomáticas não tratadas e sem necessidade atual de terapia local/sistémica.
• Qualquer terapia prévia com um derivado de auristatina conjugado ou não conjugado.
• Doente que necessite de tratamento concomitante com inibidores ou indutores fortes do citocromo P450 3A4 (Tabela 3) nas 2 semanas anteriores à primeira dose e durante o tratamento do estudo.
• Ter recebido previamente transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénico ou transplante de órgão sólido, ou planear receber transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénico ou transplante de órgão sólido durante o período do estudo.
• História de ou atualmente linfoma do sistema nervoso central (SNC) ou outras doenças do sistema nervoso central.
• Infecção ativa conhecida por vírus da imunodeficiência humana (VIH), vírus da hepatite B (VHB) ou vírus da hepatite C (VHC). No entanto, doentes com as seguintes condições podem ser incluídos neste estudo: a) O anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (VIH-Ab) é negativo, ou VIHAb é positivo, mas o teste de ácido nucleico mostra uma carga viral indetetável (supressão viral é definida como tendo menos de 200 cópias de VIH por mililitro de sangue), ou seja, doentes com VIH bem controlado podem ser inscritos. b) O antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) é negativo; se HBsAg ou HBcAb for positivo, ADN do VHB (ácido desoxirribonucleico do VHB) < 1000 cps/mL. c) O anticorpo do vírus da hepatite C (HCV-Ab) é negativo.
• A toxicidade, exceto alopécia e fadiga causada por terapia antineoplásica prévia, não tenha sido aliviada para grau 1 ou abaixo (CTCAE v5.0).
• História de outro tumor maligno nos 2 anos anteriores à inscrição, exceto carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele e carcinoma in situ que tenham sido submetidos a tratamento curativo possível e não tenham recidivado nos 5 anos após o início do tratamento.
• Ter recebido qualquer outro produto farmacêutico em investigação nos 28 dias ou 5 meias-vidas do fármaco em investigação anterior (se necessário) antes do rastreio.
• Ter usado vacinas vivas atenuadas nas 4 semanas anteriores à primeira administração de dexametasona ou esperar usar vacinas vivas atenuadas durante o período do estudo.
• Ter usado fármacos imunossupressores sistémicos nas 4 semanas anteriores à primeira administração, incluindo, mas não limitado a, radioimunoconjugados, conjugados anticorpo-fármaco, imunocitocinas, anticorpos monoclonais, etc. Exceto corticosteroides contínuos a uma dose de <10 mg de prednisona/dia ou equivalente.
• História de doenças autoimunes, incluindo, mas não limitado a, miocardite, pneumonia, miastenia gravis, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistémico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, granulomatose de Wegener, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite.
• Ter sido submetido a cirurgia de órgão maior (excluindo biópsia por agulha) ou ter sofrido trauma significativo nas 4 semanas anteriores à primeira administração do IP, ou necessitar de cirurgia eletiva durante o período de ensaio.
• Ter ferida/úlcera/fratura grave não cicatrizável nas 4 semanas anteriores à primeira administração do fármaco em investigação.

• História de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves, incluindo, mas não limitado a:1) Anormalidades graves do ritmo ou condução cardíaca, como arritmia ventricular que requer intervenção clínica, bloqueio auriculoventricular de grau II-III, etc. 2) Eventos tromboembólicos que requerem anticoagulação terapêutica, ou sujeitos com filtros venosos. 3) Doentes com insuficiência cardíaca Classe III~IV de acordo com os critérios da Associação de Coração de Nova Iorque (NYHA). 4) Síndrome coronária aguda, insuficiência cardíaca congestiva, dissecção aórtica, acidente vascular cerebral ou outros eventos cardiovasculares e cerebrovasculares de grau 3 e acima nos 6 meses anteriores à primeira administração.

  5) Hipertensão clinicamente incontrolável (pressão arterial não pode ser controlada a pressão arterial sistólica <140 mmHg e pressão arterial diastólica <90 mmHg após tratamento anti-hipertensivo padrão). 6) Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou arritmia, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congénito, ou uso de qualquer fármaco concomitante que se saiba ou possa prolongar o intervalo QT.

• Perturbação por uso de substâncias que possa interferir com o envolvimento do participante no estudo ou avaliação do resultado do estudo, conforme determinado pelo investigador.
• Doente com perturbações mentais que afetem a participação no ensaio ou com baixa adesão.
• Mulheres grávidas ou a amamentar.
• Doente que não possa tolerar a colheita de sangue venoso.
• O investigador acredita que o sujeito tem uma história de outras doenças sistémicas graves ou não é adequado para participar neste estudo clínico por outras razões.