Evaluation von T320, einem Anti-Tissue-Faktor-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Freiwillige Teilnahme an der klinischen Studie, Unterzeichnung einer schriftlichen Einverständniserklärung und Fähigkeit, klinische Besuche und studienbezogene Verfahren einzuhalten.
• Alter ≥18 Jahre bei Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Histologisch und/oder zytologisch bestätigter, nicht resektabler fortgeschrittener fester Tumor, der gegenüber verfügbarer Standardtherapie refraktär oder unverträglich ist oder für den keine wirksame Standardbehandlung verfügbar ist.

Eskalationsmodul: Bevorzugte Tumortypen umfassen Zervix, Ovar, Endometrium, Pankreas, Blase, Prostata, Speiseröhrenkrebs, HNSCC, triple-negativen Brustkrebs (TNBC), Cholangiokarzinom und NSCLC.
Backfill-Modul: Patienten mit Zervixkarzinom, Pankreaskarzinom, HNSCC, NSCLC, Ovarial- und Endometriumkarzinom.

• ECOG-Leistungsstatus von 0–2.
• Lebenserwartung ≥ 3 Monate.
• Mindestens eine messbare Läsion nach RECIST v1.1.
• Ausreichende Organfunktion definiert wie folgt: a) Hämatologischer Status: Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L, Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 90×10⁹/L und Hämoglobin (HGB) > 9,0 g/dL (keine Bluttransfusion oder hämatopoetische Stimulationsfaktortherapie innerhalb von 14 Tagen vor der Bewertung).
  b) Gerinnungsfunktion: International normalisiertes Verhältnis (INR) ≤1,2 (ohne Antikoagulationstherapie) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤1,25×ULN.
  c) Leberfunktion: Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN oder ≤ 3×ULN bei Gilbert-Syndrom; Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5×ULN, bei Lebermetastasen ALT und AST ≤ 5×ULN.
  d) Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min.
  e) Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%; QTcF ≤470 ms nach Fridericia-Formel.
• Teilnahmeberechtigte Patienten mit Fortpflanzungsfähigkeit (männlich und weiblich) müssen während der Studiendauer und mindestens 3 Monate nach der letzten IP-Verabreichung zuverlässige Verhütungsmethoden mit ihren Partnern anwenden; weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben.
• Verfügbarkeit einer Tumorgewebeprobe (entweder ein Archivpräparat oder frisches Biopsiematerial) beim Screening.

Ausschlusskriterien:

• Jede Antikrebstherapie einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie oder Antikrebsmittel innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Bekannte vergangene oder aktuelle Gerinnungsdefekte, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen oder jede bekannte Blutungsneigung.
• Vorgeschichte von Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse.
• Bekannte Allergie gegen T320 zur Injektion oder einen seiner Hilfsstoffe oder Patienten mit allergischer Konstitution.
• Bekannte oder vermutete schwere Allergie/Überempfindlichkeit (die zum Therapieabbruch führt) gegen monoklonale Antikörper.
• Bekannte Vorgeschichte von nicht-infektiöser Pneumonitis (NIP)/interstitieller Lungenerkrankung (ILD), die systemische Steroide erforderte, aktive NIP/ILD oder andere schwere Lungenerkrankung.
• Vorliegen einer peripheren Neuropathie Grad ≥ 2.
• Laufende akute oder chronische entzündliche Hauterkrankung.
• Vorliegen einer Augenoberflächenerkrankung (z. B. konfluente oberflächliche Keratitis, Hornhautepitheldefekt, Hornhautulkus, Stromatrübung usw.) oder Vorgeschichte von Konjunktivitis.
• Vorliegen akuter bakterieller, viraler oder Pilzinfektionen.
• Unbehandelte, instabile oder unkontrollierte ZNS-Metastasen, außer: a) Kein Hinweis auf Hirnödem und kein Bedarf an systemischen Steroiden oder Antikonvulsiva beim Screening und Nach-MRT innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des IMP zeigt kein Fortschreiten der behandelten Läsion(en) und keine neuen Läsion(en).
  b) Unbehandelte asymptomatische Hirnmetastasen und derzeit kein Bedarf an lokaler/systemischer Therapie.
• Jede frühere Therapie mit einem konjugierten oder unkonjugierten Auristatin-Derivat.
• Patient benötigt gleichzeitige Behandlung mit starken Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 3A4 (Tabelle 3) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis und während der Studienbehandlung.
• Frühere allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation oder Organtransplantation erhalten oder Plan, während der Studiendauer allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation oder Organtransplantation zu erhalten.
• Vorgeschichte oder aktuell ZNS-Lymphom oder andere ZNS-Erkrankungen.
• Bekannte aktive Infektion mit Humanem Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV).
  Patienten mit folgenden Bedingungen können jedoch eingeschlossen werden: a) Humanes Immundefizienzvirus-Antikörper (HIV-Ab) negativ, oder HIVAb positiv, aber Nukleinsäuretest zeigt nicht nachweisbare Viruslast (Virussuppression definiert als weniger als 200 Kopien HIV pro Milliliter Blut), d. h. gut kontrollierte HIV-Patienten können eingeschlossen werden.
  b) Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) negativ; wenn HBsAg oder HBcAb positiv, HBV-DNA (HBV-Desoxyribonukleinsäure) < 1000 cps/mL.
  c) Hepatitis-C-Virus-Antikörper (HCV-Ab) negativ.
• Toxizität, außer Alopezie und Müdigkeit, verursacht durch frühere Antitumortherapie, wurde nicht auf Grad 1 oder darunter (CTCAE v5.0) gelindert.
• Vorgeschichte anderer maligner Tumore innerhalb von 2 Jahren vor Einschluss, außer Hautbasalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut und Carcinoma in situ, die eine mögliche kurative Behandlung erhalten haben und innerhalb von 5 Jahren nach Behandlungsbeginn nicht rezidiviert sind.
• Innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des vorherigen Prüfpräparats (falls erforderlich) vor dem Screening ein anderes Prüfpräparat erhalten.
• Innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung von Dexamethason lebend-attenuierte Impfstoffe verwendet oder erwartete Verwendung lebend-attenuierter Impfstoffe während der Studiendauer.
• Innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung systemische immunsuppressive Medikamente verwendet, einschließlich aber nicht beschränkt auf Strahlungskonjugate, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, Immun-/Zytokine, monoklonale Antikörper usw.
  Ausgenommen kontinuierliche Kortikosteroide in einer Dosis von <10 mg Prednison/Tag oder Äquivalent.
• Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich aber nicht beschränkt auf Myokarditis, Pneumonie, Myasthenia gravis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Wegener-Granulomatose, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis.
• Innerhalb von 4 Wochen vor der ersten IP-Verabreichung größere Organoperation (außer Nadelbiopsie) oder erhebliches Trauma erlitten oder muss während der Studiendauer elektive Operation durchführen.
• Innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats ernsthafte nicht heilbare Wunde/Ulkus/Fraktur.

• Vorgeschichte schwerer kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Erkrankungen, einschließlich aber nicht beschränkt auf: 1) Schwere Herzrhythmus- oder Leitungsstörungen, wie ventrikuläre Arrhythmie, die klinische Intervention erfordert, Atrioventrikulärblock Grad II-III usw. 2) Thromboembolische Ereignisse, die therapeutische Antikoagulation erfordern, oder Probanden mit Venenfiltern.
  3) Patienten mit Herzinsuffizienz Klasse III–IV nach New York Heart Association (NYHA)-Kriterien.
  4) Akutes Koronarsyndrom, kongestive Herzinsuffizienz, Aortendissektion, Schlaganfall oder andere kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse Grad 3 und höher innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung.

  5) Klinisch unkontrollierbare Hypertonie (Blutdruck kann nach Standard-Antihypertensivtherapie nicht auf systolisch <140 mmHg und diastolisch <90 mmHg kontrolliert werden).
  6) Alle Faktoren, die das Risiko für QTc-Verlängerung oder Arrhythmie erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom oder Verwendung von Begleitmedikamenten, die bekanntermaßen oder möglicherweise das QT-Intervall verlängern.

• Substanzgebrauchsstörung, die die Teilnahme an der Studie oder Bewertung des Studienergebnisses beeinträchtigen kann, nach Ermessen des Prüfers.
• Patient mit psychischen Störungen, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen oder schlechte Compliance.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Patient, der keine venöse Blutentnahme tolerieren kann.
• Der Prüfer hält es für wahrscheinlich, dass der Proband eine Vorgeschichte anderer schwerer systemischer Erkrankungen hat oder aus anderen Gründen nicht für die Teilnahme an dieser klinischen Studie geeignet ist.