Évaluation du T320, un anticorps conjugué à un médicament anti-facteur tissulaire, chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

Critères d'inclusion :

• Volontaire pour participer à l'étude clinique, signer un formulaire de consentement éclairé écrit et capable de se conformer aux visites cliniques et aux procédures liées à l'étude.
• Âge ≥ 18 ans à la signature du formulaire de consentement éclairé.
• Présenter une tumeur solide avancée non résécable confirmée histologiquement et/ou cytologiquement, réfractaire ou intolérante à la thérapie standard disponible ou sans traitement standard efficace disponible.

Module d'escalade : les types de tumeurs préférés incluent le col de l'utérus, l'ovaire, l'endomètre, le pancréas, la vessie, la prostate, le cancer de l'œsophage, le carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CÉTC), le cancer du sein triple négatif (CBTN), le cholangiocarcinome et le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC). Module de remplissage : patients atteints de cancer du col de l'utérus, cancer du pancréas, CÉTC, CBNPC, cancer de l'ovaire et de l'endomètre.

• Score de performance ECOG de 0 à 2.
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Au moins une lésion mesurable selon RECIST v1.1.
• Fonction organique adéquate définie comme suit : a) État hématologique : numération des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L, numération plaquettaire (PLT) ≥ 90×10⁹/L et hémoglobine (HGB) > 9,0 g/dL (sans transfusion sanguine ni traitement par facteur de stimulation hématopoïétique dans les 14 jours avant l'évaluation). b) Fonction de coagulation : rapport international normalisé (INR) ≤ 1,2 (sans traitement anticoagulant) et temps de céphaline activé (TCA) ≤ 1,25×ULN. c) Fonction hépatique : bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5×ULN ou ≤ 3×ULN en cas de syndrome de Gilbert ; alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5×ULN, en cas de métastases hépatiques, ALT et AST ≤ 5×ULN. d) Fonction rénale : clairance de la créatinine (Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min. e) Fonction cardiaque : fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % ; QTcF ≤ 470 ms selon la formule de Fridericia.
• Les patients éligibles avec fertilité (homme et femme) doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives fiables avec leurs partenaires pendant la période d'essai et au moins 3 mois après la dernière administration du produit d'investigation ; les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours avant la première administration du médicament d'investigation.
• Disponibilité d'un échantillon de tissu tumoral (soit un spécimen d'archives, soit un matériel de biopsie frais) au dépistage.

Critères d'exclusion :

• Toute thérapie anticancéreuse incluant chimiothérapie, immunothérapie ou agents anticancéreux dans les 3 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude.
• Défauts de coagulation connus passés ou actuels entraînant un risque accru de saignement ou toute diathèse hémorragique connue.
• Antécédents de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de nécrolyse épidermique toxique.
• Allergie connue au T320 injectable ou à l'un de ses excipients, ou patients ayant un terrain allergique.
• Allergie/hypersensibilité sévère connue ou suspectée (entraînant l'arrêt du traitement) aux anticorps monoclonaux.
• Antécédents connus de pneumonie non infectieuse (PNI)/maladie pulmonaire interstitielle (MPI) nécessitant des stéroïdes systémiques, PNI/MPI active, ou autre maladie pulmonaire sévère.
• Présence d'une neuropathie périphérique de grade ≥ 2.
• Maladie inflammatoire cutanée aiguë ou chronique en cours.
• Présence d'une maladie de la surface oculaire (c'est-à-dire, kératite superficielle confluente, défaut épithélial cornéen, ulcère cornéen, opacité stromale, etc.) ou antécédents de conjonctivite.
• Présence d'infections bactériennes, virales ou fongiques aiguës.
• Métastases du système nerveux central (SNC) non traitées, instables ou non contrôlées, sauf : a) Aucune preuve d'œdème cérébral et aucune nécessité de stéroïdes systémiques ou d'anticonvulsivants au dépistage et l'IRM de suivi réalisée dans les 28 jours avant la première dose du produit d'investigation montrant aucune progression de la(des) lésion(s) traitée(s) et aucune nouvelle lésion apparaissant. b) Métastases cérébrales asymptomatiques non traitées et sans besoin actuel de thérapie locale/systémique.
• Toute thérapie antérieure avec un dérivé d'auristatine conjugué ou non conjugué.
• Patient nécessitant un traitement concomitant d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (Tableau 3) dans les 2 semaines avant la première dose et pendant le traitement de l'étude.
• A déjà reçu une transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques ou une transplantation d'organe solide, ou prévoit de recevoir une transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques ou une transplantation d'organe solide pendant la période d'étude.
• Antécédents ou actuellement un lymphome du système nerveux central (SNC) ou autres maladies du système nerveux central.
• Infection active connue du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), du virus de l'hépatite B (VHB) ou du virus de l'hépatite C (VHC). Cependant, les patients avec les conditions suivantes peuvent être inclus dans cette étude : a) L'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH-Ab) est négatif, ou VIH-Ab est positif mais le test d'acide nucléique montre une charge virale indétectable (la suppression virale est définie comme ayant moins de 200 copies de VIH par millilitre de sang) c'est-à-dire, les patients VIH bien contrôlés peuvent être inclus. b) L'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) est négatif ; si HBsAg ou HBcAb est positif, ADN-VHB (acide désoxyribonucléique du VHB) < 1000 cps/mL. c) L'anticorps du virus de l'hépatite C (VHC-Ab) est négatif.
• La toxicité, à l'exception de l'alopécie et de la fatigue causées par une thérapie antitumorale antérieure, n'a pas été atténuée au grade 1 ou en dessous (CTCAE v5.0).
• Antécédents d'autre tumeur maligne dans les 2 ans avant l'inclusion, à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau, du carcinome épidermoïde de la peau et du carcinome in situ ayant subi un traitement potentiellement curatif et n'ayant pas récidivé dans les 5 ans après le début du traitement.
• A reçu tout autre produit médicamenteux d'investigation dans les 28 jours ou 5 demi-vies du médicament d'investigation précédent (si requis) avant le dépistage.
• A utilisé des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines avant la première administration de dexaméthasone ou prévoit d'utiliser des vaccins vivants atténués pendant la période d'étude.
• A utilisé des médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 4 semaines avant la première administration, incluant mais non limité aux immunoconjugués de radiothérapie, conjugués anticorps-médicament, immuno/cytokines, anticorps monoclonaux, etc. À l'exception des corticostéroïdes continus à une dose < 10 mg de prednisone/jour ou équivalent.
• Antécédents de maladies auto-immunes, incluant mais non limité à la myocardite, la pneumonie, la myasthénie grave, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux systémique, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie inflammatoire de l'intestin, la granulomatose de Wegener, la sclérose en plaques, la vascularite ou la glomérulonéphrite.
• A subi une chirurgie majeure d'organe (excluant la biopsie à l'aiguille) ou a eu un traumatisme significatif dans les 4 semaines avant la première administration du produit d'investigation, ou doit subir une chirurgie élective pendant la période d'essai.
• Présence d'une plaie/ulcère/fracture sérieuse non guérissable dans les 4 semaines avant la première administration du médicament d'investigation.

• Antécédents de maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves, incluant mais non limité à : 1) Anomalies graves du rythme ou de la conduction cardiaque, telles que l'arythmie ventriculaire nécessitant une intervention clinique, le bloc auriculo-ventriculaire de degré II-III, etc. 2) Événements thromboemboliques nécessitant une anticoagulation thérapeutique, ou sujets avec filtres veineux. 3) Patients avec insuffisance cardiaque de classe III~IV selon les critères de la New York Heart Association (NYHA). 4) Syndrome coronarien aigu, insuffisance cardiaque congestive, dissection aortique, accident vasculaire cérébral ou autres événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires de grade 3 et supérieur dans les 6 mois avant la première administration.

  5) Hypertension cliniquement incontrôlable (la pression artérielle ne peut être contrôlée à une pression artérielle systolique < 140 mmHg et une pression artérielle diastolique < 90 mmHg après un traitement antihypertenseur standard). 6) Tout facteur augmentant le risque de prolongation du QTc ou d'arythmie, tel que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, ou l'utilisation de tout médicament concomitant connu pour ou pouvant prolonger l'intervalle QT.

• Trouble lié à l'utilisation de substances pouvant interférer avec la participation du participant à l'étude ou l'évaluation du résultat de l'étude, selon l'investigateur.
• Patient avec des troubles mentaux qui affecteraient la participation à l'essai ou une mauvaise observance.
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Patient ne pouvant tolérer le prélèvement sanguin veineux.
• L'investigateur estime que le sujet a des antécédents d'autres maladies systémiques graves ou n'est pas adapté pour participer à cette étude clinique pour d'autres raisons.