Evaluering af T320, et anti-vævsfaktor-antistof-lægemiddelkonjugat, hos patienter med fremskredne solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Frivillig deltagelse i den kliniske undersøgelse, underskrivelse af en skriftlig informeret samtykkeerklæring og i stand til at overholde kliniske besøg og undersøgelsesrelaterede procedurer.
• Alder ≥18 år ved underskrivelse af den informerede samtykkeerklæring.
• Har histologisk og/eller cytologisk bekræftet uoperabel avanceret solid tumor, som er refraktær over for eller intolerant over for tilgængelig standardbehandling eller ikke har effektiv standardbehandling til rådighed.

Eskaleringsmodul: foretrukne tumortyper omfatter livmoderhals, æggestok, livmoderslimhinde, bugspytkirtel, blære, prostata, spiserørskræft, HNSCC, triple-negativ brystkræft (TNBC), galdegangskræft og NSCLC.
Backfill-modul: patienter med livmoderhalskræft, bugspytkirtelkræft, HNSCC, NSCLC, æggestok- og livmoderslimhindekræft.

• ECOG-performance score på 0 ~ 2.
• Forventet levetid ≥ 3 måneder.
• Mindst én målebar læsion ifølge RECIST v1.1.
• Tilstrækkelig organfunktion defineret som følgende: a) Hematologisk status: neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5×109/L, trombocytantal (PLT) ≥ 90×109/L og hemoglobin (HGB) > 9,0 g/dL (ingen blodtransfusion eller hæmatopoietisk stimulerende faktorbehandling inden for 14 dage før evalueringen).
  b) Koagulationsfunktion: international normaliseret ratio (INR) ≤1,2 (uden antikoagulantbehandling) og aktiveret partiel protrombintid (APTT) ≤1,25×ULN.
  c) Leverfunktion: totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN eller ≤ 3×ULN ved Gilberts syndrom; alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5×ULN, hvis der er levermetastase, ALT og AST ≤ 5×ULN.
  d) Nyrefunktion: kreatininclearance (Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min.
  e) Hjertefunktion: venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%; QTcF≤470 ms ved Fridericias formel.
• Kvalificerede patienter med frugtbarhed (mand og kvinde) skal acceptere at anvende pålidelige præventionsmetoder med deres partnere under forsøgsperioden og mindst 3 måneder efter sidste IP-administration; kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før første administration af undersøgelseslægemidlet.
• Tilgængelighed af tumorvævsprøve (enten et arkivprøve eller et frisk biopsimateriale) ved screening.

Eksklusionskriterier:

• Enhver antikræftbehandling inklusive kemoterapi, immunterapi eller antikræftmidler inden for 3 uger af første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Kendt tidligere eller nuværende koagulationsdefekt, der fører til øget risiko for blødning eller enhver kendt blødningstilbøjelighed.
• Historie med Stevens-Johnson syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse.
• Kendt allergi over for T320 til injektion eller nogen af dets hjælpestoffer, eller patienter med allergisk konstitution.
• Kendt eller mistænkt svær allergi/overfølsomhed (der fører til behandlingsophør) over for monoklonale antistoffer.
• Kendt historie med ikke-infektiøs pneumonitis (NIP)/interstitiel lungesygdom (ILD), der kræver systemiske steroider, aktiv NIP/ILD eller andre svære lungesygdomme.
• Tilstedeværelse af grad ≥ 2 perifer neuropati.
• Pågående akut eller kronisk inflammatorisk hudlidelse.
• Tilstedeværelse af øjenoverfladesygdom (dvs. sammenhængende overfladisk keratitis, corneaepiteldefekt, hornhindesår, stromal opacitet osv.) eller historie med konjunktivitis.
• Tilstedeværelse af akutte bakterielle, virale eller svampeinfektioner.
• Ubehandlede, ustabile eller ukontrollerede centrale nervesystem (CNS) metastaser, undtagen: a) Ingen tegn på cerebral ødem og ingen behov for systemiske steroider eller antikonvulsiva ved screening og opfølgende MR-scanning udført inden for 28 dage før første dosis af IMP, der viser ingen progression af behandlede læsion(er) og ingen nye læsion(er).
  b) Ubehandlede asymptomatiske hjernemetastaser og ingen nuværende behov for lokal/systemisk behandling.
• Tidligere behandling med et konjugeret eller ikke-konjugeret auristatin-derivat.
• Patient, der kræver samtidig behandling med stærke hæmmere eller induktorer af cytochrom P450 3A4 (Tabel 3) inden for 2 uger før første dosis og under undersøgelsesbehandlingen.
• Har tidligere modtaget allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller solid organtransplantation, eller planlægger at modtage allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller solid organtransplantation under undersøgelsesperioden.
• Historie med eller nuværende centralt nervesystem (CNS) lymfom eller andre centrale nervesystemsygdomme.
• Kendt at have en aktiv infektion med human immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV).
  Dog kan patienter med følgende betingelser inkluderes i denne undersøgelse: a) Human immundefektvirus-antistof (HIV-Ab) er negativ, eller HIVAb er positiv, men nukleinsyretest viser en ikke-påviselig viral belastning (viral undertrykkelse defineres som at have mindre end 200 kopier af HIV pr. milliliter blod), dvs. velkontrollerede HIV-patienter kan inkluderes.
  b) Hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) er negativ; hvis HBsAg eller HBcAb er positiv, HBV-DNA (HBV deoxyribonukleinsyre) < 1000 cps/mL.
  c) Hepatitis C-virus-antistof (HCV-Ab) er negativ.
• Toksicitet undtagen hårtab og træthed forårsaget af tidligere antikræftbehandling er ikke lindret til grad 1 eller derunder (CTCAE v5.0).
• Historie med anden ondartet tumor inden for 2 år før inddeling, undtagen hudbasalcellekarcinom, hudpladecellekarcinom og carcinoma in situ, der har gennemgået mulig kurativ behandling og ikke har recidiveret inden for 5 år efter behandlingsstart.
• Har modtaget ethvert andet undersøgelseslægemiddel inden for 28 dage eller 5 halveringstider af det tidligere undersøgelseslægemiddel (hvis nødvendigt) før screening.
• Har brugt levende svækkede vacciner inden for 4 uger før første administration af dexamethason eller forventes at bruge levende svækkede vacciner under undersøgelsesperioden.
• Har brugt systemiske immunsuppressive lægemidler inden for 4 uger før første administration, herunder men ikke begrænset til strålingsimmunokonjugater, antistof-lægemiddel-konjugater, immunsystem/cytokiner, monoklonale antistoffer osv.
  Undtagen kontinuerlige kortikosteroider i en dosis på <10 mg prednison/dag eller ækvivalent.
• Historie med autoimmunsygdomme, herunder men ikke begrænset til myokarditis, pneumoni, myasthenia gravis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, Wegeners granulomatose, multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis.
• Har gennemgået større organkirurgi (eksklusive nålbiopsi) eller haft betydeligt trauma inden for 4 uger før første administration af IP, eller skal gennemgå valgfri kirurgi under forsøgsperioden.
• Har alvorlige uhelbare sår/ulcera/frakturer inden for 4 uger før første administration af undersøgelseslægemidlet.

• Historie med alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme, herunder men ikke begrænset til: 1) Alvorlige hjerterytme- eller ledningsabnormaliteter, såsom ventrikulær arytmi, der kræver klinisk intervention, grad II-III atrioventrikulær blok osv. 2) Tromboemboliske hændelser, der kræver terapeutisk antikoagulation, eller forsøgspersoner med venefiltre.
  3) Patienter med klasse III~IV hjerteinsufficiens ifølge New York Heart Association (NYHA) kriterier.
  4) Akut koronart syndrom, kongestiv hjerteinsufficiens, aortadissektion, slagtilfælde eller andre grad 3 og derover kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser inden for 6 måneder før første administration.

  5) Klinisk ukontrollerbar hypertension (blodtryk kan ikke kontrolleres til systolisk blodtryk <140 mmHg og diastolisk blodtryk <90 mmHg efter standard antihypertensiv behandling).
  6) Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller arytmi, såsom hjerteinsufficiens, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom eller brug af ethvert samtidigt lægemiddel, der er kendt for eller kan forlænge QT-intervallet.

• Stofmisbrug, der kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i undersøgelsen eller evaluering af undersøgelsesresultatet, efter forsøgslederens vurdering.
• Patient med psykiske lidelser, der vil påvirke deltagelse i forsøget eller dårlig compliance.
• Kvinder, der er gravide eller ammer.
• Patient, der ikke kan tolerere veneblodprøvetagning.
• Forsøgslederen vurderer, at forsøgspersonen har en historie med andre alvorlige systemiske sygdomme eller ikke er egnet til at deltage i denne kliniske undersøgelse af andre årsager.