Evaluatie van T320, een anti-weefselfactor antilichaam-geneesmiddelconjugaat, bij patiënten met gevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Vrijwillig bereid om deel te nemen aan de klinische studie, een schriftelijke toestemmingsverklaring te ondertekenen en in staat te zijn om klinische bezoeken en studiegerelateerde procedures na te komen.
• Leeftijd ≥18 jaar bij ondertekening van de toestemmingsverklaring.
• Histologisch en/of cytologisch bevestigd niet-resectabel gevorderd solide tumor die refractair is voor of intolerant voor beschikbare standaardtherapie, of waarbij geen effectieve standaardbehandeling beschikbaar is.

Escalatiemodule: voorkeurstumortypes zijn onder andere baarmoederhals, eierstok, endometrium, pancreas, blaas, prostaat, slokdarmkanker, HNSCC, triple-negatieve borstkanker (TNBC), cholangiocarcinoom en NSCLC. Backfill-module: patiënten met baarmoederhalskanker, pancreaskanker, HNSCC, NSCLC, eierstok- en endometriumkanker.

• ECOG-prestatiescore van 0 tot 2.
• Levensverwachting ≥ 3 maanden.
• Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST v1.1.
• Voldoende orgaanfunctie gedefinieerd als volgt: a) Hematologische status: neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L, trombocytentelling (PLT) ≥ 90×10⁹/L en hemoglobine (HGB) > 9,0 g/dL (geen bloedtransfusie of hematopoëtische stimulerende factor therapie binnen 14 dagen voor de evaluatie). b) Stollingsfunctie: internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤1,2 (zonder antistollingstherapie) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,25×ULN. c) Leverfunctie: totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5×ULN of ≤ 3×ULN bij het syndroom van Gilbert; alanine-aminotransferase (ALT), aspartaat-aminotransferase (AST) ≤ 2,5×ULN, bij levermetastasen ALT en AST ≤ 5×ULN. d) Nierfunctie: creatinineklaring (Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min. e) Hartfunctie: linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥ 50%; QTcF≤470 ms volgens de Fridericia-formule.
• In aanmerking komende patiënten met vruchtbaarheid (mannen en vrouwen) moeten akkoord gaan met het gebruik van betrouwbare anticonceptiemethoden met hun partners tijdens de proefperiode en ten minste 3 maanden na de laatste IP-toediening; vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Beschikbaarheid van tumorweefselmonster (een archiefmonster of vers biopsiemateriaal) tijdens screening.

Exclusiecriteria:

• Enige antitumortherapie, inclusief chemotherapie, immunotherapie of antikankermiddelen binnen 3 weken voor de eerste dosis van de studiebehandeling.
• Bekend verleden of huidige stollingsdefecten die leiden tot een verhoogd risico op bloedingen of enige bekende bloeddiathese.
• Geschiedenis van het syndroom van Stevens-Johnson of toxische epidermale necrolyse.
• Bekende allergie voor T320 voor injectie of een van de hulpstoffen, of patiënten met een allergische constitutie.
• Bekende of vermoedde ernstige allergie/overgevoeligheid (leidend tot stopzetting van behandeling) voor monoklonale antilichamen.
• Bekende geschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis (NIP)/interstitiële longziekte (ILD) die systemische steroïden vereist, actieve NIP/ILD, of andere ernstige longziekte.
• Aanwezigheid van perifere neuropathie graad ≥ 2.
• Voortdurende acute of chronische inflammatoire huidziekte.
• Aanwezigheid van oogoppervlakziekte (bijv. samenvloeiende oppervlakkige keratitis, cornea-epitheeldefect, hoornvlieszweer, stromale opaciteit, etc.) of geschiedenis van conjunctivitis.
• Aanwezigheid van acute bacteriële, virale of schimmelinfecties.
• Onbehandelde, instabiele of ongecontroleerde centrale zenuwstelsel (CZS) metastasen, behalve: a) Geen bewijs van cerebraal oedeem en geen behoefte aan systemische steroïden of anticonvulsiva tijdens screening en follow-up MRI-scan uitgevoerd binnen 28 dagen voor de eerste dosis van de IMP die geen progressie van behandelde laesie(s) en geen nieuwe laesie(s) vertoont. b) Onbehandelde asymptomatische hersenmetastasen en momenteel geen behoefte aan lokale/systemische therapie.
• Enige eerdere therapie met een geconjugeerd of ongeconjugeerd auristatine-derivaat.
• Patiënt die gelijktijdige behandeling vereist met sterke remmers of inductoren van cytochroom P450 3A4 (Tabel 3) binnen 2 weken voor de eerste dosis en tijdens de studiebehandeling.
• Eerder allogene hematopoëtische stamceltransplantatie of solide orgaantransplantatie ondergaan, of van plan om allogene hematopoëtische stamceltransplantatie of solide orgaantransplantatie te ondergaan tijdens de studieperiode.
• Geschiedenis van of huidig centraal zenuwstelsel (CZS) lymfoom of andere centrale zenuwstelselaandoeningen.
• Bekend actieve infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV). Patiënten met de volgende voorwaarden kunnen echter worden opgenomen in deze studie: a) Humaan immunodeficiëntievirus-antilichaam (HIV-Ab) is negatief, of HIVAb is positief maar nucleïnezuurtest toont een niet-detecteerbare virale lading (virale suppressie wordt gedefinieerd als minder dan 200 kopieën HIV per milliliter bloed) d.w.z. goed gecontroleerde HIV-patiënten kunnen worden ingeschreven. b) Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) is negatief; indien HBsAg of HBcAb positief is, HBV-DNA (HBV deoxyribonucleïnezuur) < 1000 cps/mL. c) Hepatitis C-virus-antilichaam (HCV-Ab) is negatief.
• Toxiciteit, behalve alopecia en vermoeidheid veroorzaakt door eerdere antitumortherapie, is niet verlicht tot graad 1 of lager (CTCAE v5.0).
• Geschiedenis van andere maligne tumor binnen 2 jaar voor inclusie, behalve huidbasaleelcarcinoom, huidplaveiselcelcarcinoom en carcinoma in situ die mogelijk curatieve behandeling hebben ondergaan en niet zijn gerecidiveerd binnen 5 jaar na start behandeling.
• Binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden van het vorige onderzoeksgeneesmiddel (indien vereist) voor screening enig ander onderzoeksgeneesmiddel ontvangen.
• Levend verzwakte vaccins gebruikt binnen 4 weken voor de eerste toediening van dexamethason of verwacht levend verzwakte vaccins te gebruiken tijdens de studieperiode.
• Systemische immunosuppressiva gebruikt binnen 4 weken voor de eerste toediening, inclusief maar niet beperkt tot radiotherapie-immunoconjugaten, antilichaam-geneesmiddelconjugaten, immuun/cytokinen, monoklonale antilichamen, etc. Met uitzondering van continue corticosteroïden in een dosis van <10 mg prednison/dag of equivalent.
• Geschiedenis van auto-immuunziekten, inclusief maar niet beperkt tot myocarditis, pneumonitis, myasthenia gravis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, granulomatose met polyangiitis, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis.
• Grote orgaanchirurgie ondergaan (exclusief naaldbiopsie) of significant trauma gehad binnen 4 weken voor de eerste toediening van IP, of electieve chirurgie nodig tijdens de proefperiode.
• Ernstige niet-genezende wond/ulcus/fractuur binnen 4 weken voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

• Geschiedenis van ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot:1) Ernstige hartritme- of geleidingsafwijkingen, zoals ventriculaire aritmie die klinische interventie vereist, graad II-III atrioventriculair blok, etc. 2) Trombo-embolische gebeurtenissen die therapeutische antistolling vereisen, of proefpersonen met veneuze filters. 3) Patiënten met klasse III~IV hartfalen volgens de New York Heart Association (NYHA) criteria. 4) Acuut coronair syndroom, congestief hartfalen, aorta-dissectie, beroerte of andere graad 3 en hogere cardiovasculaire en cerebrovasculaire gebeurtenissen binnen 6 maanden voor de eerste toediening.

  5) Klinisch oncontroleerbare hypertensie (bloeddruk kan niet worden gecontroleerd op systolische bloeddruk <140 mmHg en diastolische bloeddruk <90 mmHg na standaard antihypertensieve behandeling). 6) Factoren die het risico op QTc-verlenging of aritmie verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, of gebruik van gelijktijdige geneesmiddelen waarvan bekend is of kan zijn dat ze het QT-interval verlengen.

• Substantiegebruiksstoornis die de betrokkenheid van de deelnemer bij de studie of evaluatie van het studieresultaat kan beïnvloeden, zoals bepaald door de onderzoeker.
• Patiënt met psychische stoornissen die deelname aan de proef beïnvloeden of slechte therapietrouw.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Patiënt die veneuze bloedafname niet kan verdragen.
• De onderzoeker is van mening dat de proefpersoon een geschiedenis heeft van andere ernstige systemische ziekten of om andere redenen niet geschikt is voor deelname aan deze klinische studie.