Katetrizační ablace plus LAAO versus antikoagulace u křehkých starších pacientů s fibrilací síní (CLEAR-AF)

1. Studijní rámec a zdůvodnění designu:

   Tato multicentrická randomizovaná kontrolovaná studie zkoumá účinnost a bezpečnost kombinace katetrizační ablace s okluzí levého ouška srdečního (LAAO) ve srovnání s katetrizační ablací plus dlouhodobou perorální antikoagulací (OAC) u křehké geriatrické populace. Vzhledem k technické a etické složitosti zaslepení invazivních chirurgických výkonů a následných úprav antikoagulační léčby je použit otevřený design, který usnadňuje individualizované pooperační řízení odrážející reálnou klinickou praxi.

2. Randomizace, zařazení a implementace:

   Po podepsání písemného informovaného souhlasu (ICF) vstupují potenciální účastníci do důkladné fáze screeningu, aby byla zajištěna shoda s předem stanovenými kritérii pro zařazení a vyloučení. Oprávnění subjekty (cíl N=200) jsou náhodně přiděleny v poměru 1:1 buď do výzkumné skupiny (Ablace + LAAC) nebo kontrolní skupiny (Ablace + OAC) prostřednictvím centralizovaného interaktivního webového systému pro odpovědi (IWRS). Randomizační sekvence je generována pomocí SPSS 26.0 s blokovou stratifikovanou randomizací, přičemž klinické pracoviště studie slouží jako stratifikační faktor. Pro minimalizaci zkreslení je interval mezi randomizací a zahájením léčby přísně stanoven na méně než 24 hodin. Výkony provádějí operatéři s více než 3 roky zkušeností a minimálně 100 úspěšnými případy ablace fibrilace síní a LAAC, aby se minimalizovalo zkreslení závislé na operatérovi.

3. Komplexní vstupní a klinická hodnocení:

   Provádí se vícerozměrné vstupní hodnocení zahrnující demografické údaje (BMI, životní návyky), klinické rizikové skóre (CHA₂DS₂-VASc, HAS-BLED) a komplexní geriatrická hodnocení, včetně Klinické škály křehkosti (CFS), kognitivních funkcí (MoCA/MMSE) a aktivit denního života (ADL). Podrobně se zaznamenávají anamnézy, včetně specifických definic typů cévní mozkové příhody (TIA, RIND, CS), městnavého srdečního selhání (bez ohledu na LVEF), periferního cévního onemocnění a chronického onemocnění ledvin (eGFR <60 ml/min/1,73 m² podle pokynů KDIGO). Laboratorní vyšetření na počátku zahrnují kompletní krevní obraz (WBC, Hb, PLT), markery srážení (INR, PT, APTT), jaterní/ledvinové funkce, panel štítné žlázy (FT3, FT4, TSH) a srdeční biomarkery (NT-ProBNP/BNP).

4. Chirurgické výkony a režim sledování:

   Chirurgické parametry pro katetrizační ablaci (místo ablace, výkon, teplota a akutní izolace plicních žil) a LAAC (značka/velikost zařízení, stabilita a zbytkový zkrat) jsou podrobně dokumentovány. Strukturovaný harmonogram sledování probíhá 1, 3, 6, 12 a 24 měsíců po operaci. Sledování účinnosti a bezpečnosti zahrnuje 12/15-svodové EKG při každé návštěvě a 24hodinové Holterovo monitorování v měsících 3, 6, 12 a 24 ke kvantifikaci zátěže fibrilací síní a recidiv (trvání ≥30 s). Zobrazovací studie včetně transtorakální echokardiografie (TTE) jsou prováděny v měsících 6, 12 a 24, zatímco výzkumná skupina podstupuje transesofageální echokardiografii (TEE) nebo srdeční CT (CCT) v měsících 3 a 12 k posouzení stability zařízení, zbytkových zkratů a trombů souvisejících se zařízením (DRT), což přímo informuje o úpravách antitrombotické léčby.

5. Plán statistické analýzy a zdůvodnění velikosti vzorku:

   Jako pilotní studie je velikost vzorku 200 subjektů (100 na skupinu, včetně očekávané míry vypadnutí 10 %–15 %) navržena k odhadu parametrů potřebných pro budoucí potvrzovací studii, nikoli k poskytnutí definitivní statistické síly pro kompozitní koncový bod (cévní mozková příhoda, systémová embolie a hlavní krvácení definované ISTH). Statistická analýza bude provedena pomocí SPSS 26.0 na základě principu záměru léčit (ITT) s využitím plné analytické sady (FAS), per-protokolové sady (PPS) a bezpečnostní sady (SS). Spojité proměnné budou porovnávány pomocí nezávislých t-testů nebo neparametrických testů (Kruskalův-Wallisův test), zatímco kategorická data budou analyzována pomocí chí-kvadrát testu nebo Fisherova exaktního testu. Výsledky přežití budou znázorněny pomocí Kaplan-Meierových křivek a analyzovány prostřednictvím Coxových modelů proporcionálního rizika nebo Fine-Grayových modelů konkurenčních rizik, které zohledňují nekardiovaskulární mortalitu u geriatrické populace. Chybějící data pro primární koncový bod budou řešena pomocí strategie nejhoršího případu s přenosem vpřed (WCCF) a analýzy citlivosti bodu zvratu.

6. Monitorování bezpečnosti, kontrola kvality a etický dohled:

   Studie se řídí Helsinskou deklarací a pokyny GCP. Nezávislý zaslepený výbor pro klinické koncové body (CEC), složený z kardiologů a neurologů nezapojených do studie, provede centralizované posouzení všech podezřelých koncových událostí (cévní mozková příhoda, systémová embolie, hlavní krvácení a úmrtí), aby zajistil objektivitu. Nežádoucí příhody (AEs) jsou klasifikovány podle závažnosti (mírné, střední, závažné) a hlášeny do 24 hodin, pokud jsou kategorizovány jako závažné nežádoucí příhody (SAEs). Přísná opatření kontroly kvality zahrnují standardní operační postupy (SOP), pravidelné monitorování pracovišť (CRA) s ověřením zdrojových dat (SDV) a nezávislé audity, aby byla zajištěna sledovatelnost a integrita dat. Odchylky od protokolu (např. porušení časového okna návštěvy) a porušení protokolu (např. chyby při zařazení) jsou systematicky zaznamenávány a hlášeny etické komisi.

7. Správa dat a důvěrnost:

Data jsou zachycována prostřednictvím elektronických záznamů o případech (eCRFs) s dvojitým zadáním a ověřením. Podrobný plán správy dat (DMP) řídí externí data, řešení dotazů a postupy uzamčení databáze. Veškeré informace o subjektech jsou považovány za přísně důvěrné, identifikovatelné pouze pomocí kódů subjektů a přístupné pouze autorizovaným výzkumníkům, etickým komisím a regulačním orgánům. Zálohy dat se provádějí týdně na zabezpečených cloudových serverech a záznamy budou uchovávány po dobu nejméně 5 let po ukončení studie.