Kateterablation plus LAAO versus antikoagulation hos skrøbelige ældre patienter med atrieflimren (CLEAR-AF)

1. Studiets ramme og designbegrundelse:

   Dette multicenter randomiserede kontrollerede forsøg undersøger effektiviteten og sikkerheden af at kombinere kateterablation med venstre atrie appendage-okklusion (LAAO) sammenlignet med kateterablation plus langtids oral antikoagulation (OAC) i en skrøbelig ældre population. På grund af de tekniske og etiske kompleksiteter ved at blinde invasive kirurgiske procedurer og efterfølgende antikoagulationsjusteringer, anvendes et åbent design for at lette individualiseret postoperativ behandling, der afspejler klinisk praksis i den virkelige verden.

2. Randomisering, rekruttering og implementering:

   Efter underskrivelse af det skriftlige informerede samtykkeformular (ICF) indtræder potentielle deltagere i en streng screeningsfase for at sikre overholdelse af foruddefinerede inklusions- og eksklusionskriterier. Berettigede forsøgspersoner (Mål N=200) tildeles tilfældigt i et 1:1-forhold til enten Forskningsgruppen (Ablation + LAAC) eller Kontrolgruppen (Ablation + OAC) via et centraliseret interaktivt webresponssystem (IWRS). Randomiseringssekvensen genereres ved hjælp af SPSS 26.0 med stratificeret blokrandomisering, hvor den kliniske forsøgsinstitution anvendes som stratificeringsfaktor. For at minimere bias sigtes der strengt på et interval mellem randomisering og behandlingsstart på mindre end 24 timer. Procedurerne udføres af operatører med over 3 års erfaring og minimum 100 succesfulde AF-ablation- og LAAC-tilfælde for at minimere operatørafhængig bias.

3. Omfattende baseline- og kliniske vurderinger:

   Der udføres en multidimensionel baselinevurdering, der omfatter demografiske data (BMI, livsstilsvaner), kliniske risikoscorer (CHA₂DS₂-VASc, HAS-BLED) og omfattende geriatriske vurderinger, herunder Clinical Frailty Scale (CFS), kognitiv funktion (MoCA/MMSE) og aktiviteter i det daglige liv (ADL). Detaljerede medicinske historier registreres, herunder specifikke definitioner for slagtilfældestyper (TIA, RIND, CS), kongestivt hjertesvigt (uanset LVEF), perifer vaskulær sygdom og kronisk nyresygdom (eGFR <60 mL/min/1.73m² ifølge KDIGO-retningslinjer). Laboratorievurderinger ved baseline inkluderer fuld blodtælling (WBC, Hb, PLT), koagulationsmarkører (INR, PT, APTT), lever-/nyrefunktioner, thyroideapaneler (FT3, FT4, TSH) og hjertebiomarkører (NT-ProBNP/BNP).

4. Kirurgiske procedurer og opfølgningsregime:

   Kirurgiske parametre for kateterablation (ablationssted, effekt, temperatur og akut lungeveneisolering) og LAAC (enhedsmærke/størrelse, stabilitet og residual shunt) dokumenteres i detaljer. Den strukturede opfølgningsplan foregår ved 1, 3, 6, 12 og 24 måneder efter operationen. Effektivitets- og sikkerhedsovervågning involverer 12/15-leds EKG ved hvert besøg og 24-timers Holter-overvågning ved måned 3, 6, 12 og 24 for at kvantificere AF-byrde og recidiver (varighed ≥30s). Billeddannende undersøgelser inklusive transtorakal ekkokardiografi (TTE) udføres ved 6, 12 og 24 måneder, mens Forskningsgruppen gennemgår transøsofageal ekkokardiografi (TEE) eller Cardiac CT (CCT) ved 3 og 12 måneder for at vurdere enhedsstabilitet, residuale shunts og enhedsrelateret thrombus (DRT), som direkte informerer om justeringer af antithrombotisk terapi.

5. Statistisk analyseplan og begrundelse for stikprøvestørrelse:

   Som et pilotstudie er stikprøvestørrelsen på 200 forsøgspersoner (100 pr. gruppe, inklusive en forventet frafaldsrate på 10%-15%) designet til at estimere de parametre, der er nødvendige for et fremtidigt bekræftende forsøg, snarere end at give definitiv statistisk styrke for det sammensatte slutpunkt (slagtilfælde, systemisk emboli og ISTH-defineret større blødning). Statistisk analyse udføres ved hjælp af SPSS 26.0 baseret på intention-to-treat (ITT)-princippet ved brug af Full Analysis Set (FAS), Per-Protocol Set (PPS) og Safety Set (SS). Kontinuerte variable sammenlignes ved hjælp af uafhængige t-tests eller ikke-parametriske tests (Kruskal-Wallis), mens kategoriske data analyseres via Chi-square eller Fishers Exact tests. Overlevelsesresultater afbildes ved hjælp af Kaplan-Meier-kurver og analyseres via Cox proportional hazard-modeller eller Fine-Gray konkurrerende risikomodeller for at tage højde for ikke-kardiovaskulær dødelighed i den ældre population. Manglende data for det primære slutpunkt håndteres ved hjælp af Worst Case Carry Forward (WCCF)-strategien og Tipping Point-følsomhedsanalyse.

6. Sikkerhedsovervågning, kvalitetskontrol og etisk tilsyn:

   Studiet overholder Helsingforserklæringen og GCP-retningslinjer. Et uafhængigt blindet Clinical Endpoint Committee (CEC), sammensat af kardiologer og neurologer, der ikke er involveret i studiet, vil udføre centraliserede bedømmelser af alle mistænkte slutpunktshændelser (slagtilfælde, systemisk emboli, større blødning og død) for at sikre objektivitet. Bivirkninger (AEs) klassificeres efter sværhedsgrad (Mild, Moderat, Svær) og rapporteres inden for 24 timer, hvis kategoriseret som alvorlige bivirkninger (SAEs). Strenge kvalitetskontrolforanstaltninger inkluderer standard procedurer (SOPs), regelmæssig stedsovervågning (CRA) med kilde datakontrol (SDV) og uafhængige revisioner for at sikre datasporbarhed og integritet. Protokolafvigelser (f.eks. besøgsvindueovertrædelser) og protokolbrud (f.eks. rekrutteringsfejl) registreres systematisk og rapporteres til etisk komité.

7. Datahåndtering og fortrolighed:

Data indsamles via elektroniske casereportformularer (eCRFs) med dobbeltindtastningsverifikation. En detaljeret datahåndteringsplan (DMP) styrer eksterne data, forespørgselsløsning og database-låsningsprocedurer. Alle forsøgspersonoplysninger behandles som strengt fortrolige, kun identificerbare ved forsøgspersonkoder, og tilgængelige kun for autoriserede forskere, etiske komitéer og tilsynsmyndigheder. Datasikkerhedskopier udføres ugentligt på sikre cloud-servere, og optegnelser opbevares i mindst 5 år efter afslutningen af studiet.