Otevřená, randomizovaná klinická studie fáze 2, jejímž cílem je vyhodnotit účinnost a bezpečnost kombinované léčby přípravkem SLC-3010 a axitinibem ve srovnání s monoterapií axitinibem jako léčbou druhé linie u lokálně pokročilého nebo metastatického světlobuněčného karcinomu ledviny

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza lokálně pokročilého nebo metastatického ccRCC.

   1. Část 1 (Bezpečnostní fáze): Alespoň jedna léčba první linie standardní péče v rámci rekurentního/metastatického onemocnění.
   2. Část 2 (Fáze 2): Monoterapie anti-PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1) nebo anti-PD-L1 (Programmed Cell Death-Ligand 1) nebo kombinovaná léčba jako léčba první linie v rámci rekurentního/metastatického onemocnění.
2. Alespoň jedno měřitelné ložisko definované dle RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1.
3. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 19 let v den podepsání informovaného souhlasu.
4. Schopnost a ochota poskytnout písemný informovaný souhlas a dodržovat všechny postupy studie.
5. Odhadovaná délka života ≥ 3 měsíců.
6. Výkonnostní stav (PS) dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

7. Dostatečné funkce orgánů definované níže. Systémová třída orgánů Laboratorní výsledky testů

   - Hematologie

   : Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500 buněk/μL bez podpory granulocytového kolonie-stimulujícího faktoru (G-CSF) do 2 týdnů před první dávkou studijní intervence.

   Počet krevních destiček ≥ 100 000/μL bez podpory transfúze do 2 týdnů před odběrem laboratorního vzorku při screeningu.

   Hemoglobin ≥ 9 g/dL bez podpory transfúze do 2 týdnů před odběrem laboratorního vzorku při screeningu.

   • Koagulace

     : Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN). Pokud pacient užívá antikoagulační léčbu, PT musí být v terapeutickém rozmezí pro zamýšlené použití antikoagulancií.

   • Ledviny

     : Odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) vypočtená pomocí vzorce Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). ≥ 40 mL/min/1,73 m2

   • Játra : Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN pro pacienty s Gilbertovým syndromem), nebo pokud je celkový bilirubin > 1,5 × ULN, přímý bilirubin ≤ ULN.

   Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN pro pacienty s doloženými jaterními metastázami).

   Albumin ≥ 2,8 g/dL

8. Pokud existovaly jakékoli klinicky významné toxicity z předchozích terapií, musí se vyřešit na stupeň 0 nebo stupeň 1 dle NCI CTCAE v5.0 (Alopecie a ≤ stupeň 2 endokrinně související nežádoucí účinky související s předchozí imunoterapií (např. inhibitory imunitních kontrolních bodů), které vyžadují léčbu nebo hormonální substituční terapii, jsou považovány za přijatelné pro účast ve studii.).
9. Muži a ženy s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním stávajících vysoce účinných metod antikoncepce s mírou selhání <1 % (Příloha 1) během léčebného období a po dobu 3 měsíců po posledním podání studijní intervence. Přijatelné metody zahrnují bariérové metody, jako jsou spermicidní kondomy nebo pesar. Ženy s reprodukčním potenciálem (WOCBP) jsou definovány jako ženy, které prodělaly menarché a nejsou postmenopauzální (včetně amenorey po dobu alespoň 2 let bez hormonální terapie nebo chirurgické sterilizace).

10. WOCBP musí mít doložený negativní těhotenský test ze séra nebo moči při screeningu, provedený do 3 dnů před prvním podáním studijní intervence. Pro ženy bez reprodukčního potenciálu musí být doloženo jedno z následujícího:

    1. Postmenopauzální stav, definovaný jako absence pravidelné menstruace po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců s doloženou hladinou folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru v rámci laboratorního referenčního rozmezí pro postmenopauzální ženy, nebo
    2. Doložená anamnéza hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie, nebo
    3. Lékařsky potvrzené selhání vaječníků.

Kritéria pro vyloučení:

1. Anamnéza malignity nebo aktivní malignity jiné než cílové onemocnění v této studii. Výjimky jsou následující:

   1. Malignity, které byly léčeny s kurativním záměrem a neopakovaly se v posledních 2 letech.
   2. Kompletně resekovaný bazocelulární karcinom nebo spinocelulární karcinom kůže.
   3. Jakýkoli typ kompletně resekovaného karcinomu in situ.
2. Známé metastázy do mozku nebo epidurální stavy. Avšak pacienti, kteří byli dostatečně léčeni radioterapií a/nebo chirurgií (včetně radiochirurgie) a byli stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před prvním podáním studijní intervence, mohou být zařazeni. Poznámka: Pacienti s náhodným nálezem jediné léze <1 cm mohou být způsobilí, pokud se podle uvážení vyšetřovatele nepovažuje za vyžadující léčbu. Způsobilí pacienti musí být neurologicky asymptomatičtí a nesmí dostávat kortikosteroidní terapii po dobu alespoň 2 týdnů před prvním podáním studijní intervence.

3. Diagnóza imunodeficience nebo současné užívání chronických systémových kortikosteroidů nebo jiné imunosupresivní terapie do 7 dnů před prvním podáním studijní intervence. Topické (< stupeň III), inhalační kortikosteroidy nebo intraartikulární kortikosteroidy, topické krémy/lotiony, ústní vody obsahující kortikosteroidy nebo mineralokortikoidy (např. fludrokortizon) jsou povoleny.

   Poznámka: Chronické užívání ≤ 10 mg/den prednizonu nebo ekvivalentu může být povoleno po diskusi a schválení vedoucím pracovištěm.

4. Aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu (např. modifikátory onemocnění, kortikosteroidy nebo imunosupresivní léky) v posledních 2 letech. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologické kortikosteroidy pro adrenální insuficienci nebo hypopituitarismus) není považována za formu systémové léčby.
5. Známá infekce virem lidské imunodeficience-1 (HIV-1) nebo HIV-2. Známá aktivní infekce virem hepatitidy B (tj. HBsAg pozitivní) nebo virem hepatitidy C (např. [kvalitativně] detekovatelná HCV RNA). Pacienti s negativním testem HCV RNA po pozitivním testu na protilátky proti HCV a bez probíhající anti-HCV terapie.
6. Aktivní infekce vyžadující systémovou terapii.

7. Významná kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale ne pouze: Stabilní arytmie lékařsky kontrolované probíhající medikací jsou povoleny.

   1. QT interval (interval od začátku Q vlny do konce T vlny na EKG) korigovaný pro srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) > 480 msec při screeningu
   2. Infarkt myokardu, akutní koronární syndrom nebo anamnéza koronární angioplastiky/stentu/bypassu v posledních 6 měsících.
   3. Kongestivní srdeční selhání (CHF) klasifikované jako New York Heart Association (NYHA) třída II-IV, nebo anamnéza NYHA třídy III nebo IV CHF.
8. Pacienti s významnými respiračními příznaky, známými nebo podezřelými závažnými nebo těžkými plicními stavy při screeningu, nebo vyžadující doplňkový kyslík.
9. Jakákoli forma systémové protinádorové terapie (včetně experimentální terapie) do 3 týdnů před prvním podáním studijní intervence, nebo do 5 poločasů léčiva, pokud je znám, podle toho, co je kratší.
10. Účast v intervenční klinické studii zahrnující experimentální léčivo nebo zařízení do 3 týdnů před prvním podáním studijní intervence v této klinické studii. Pacienti, kteří se účastní následného sledování, mohou být zařazeni, pokud uplynulo více než 3 týdny od posledního podání.
11. Radioterapie do 2 týdnů před prvním podáním studijní intervence. Pacienti s probíhajícími klinicky souvisejícími komplikacemi z předchozí radioterapie nejsou způsobilí.
12. Hlavní chirurgický zákrok do 2 týdnů před podáním studijní intervence. Pacienti se musí podle uvážení vyšetřovatele dostatečně zotavit z jakékoli toxicity a/nebo komplikací.
13. Podání živé vakcíny do 4 týdnů před prvním podáním studijní intervence. Podání neživých vakcín proti COVID-19 do 7 dnů před hodnocením DLT je kontraindikováno, protože toxicita související s vakcínou může interferovat s bezpečnostními hodnoceními.
14. Předchozí léčba pomocí léčiv založených na IL-2 (interleukin-2).
15. Anamnéza předchozí léčby axitinibem.
16. Neschopnost polykat perorální léky nebo přítomnost gastrointestinálních poruch, které mohou ovlivnit absorpci (např. gastrektomie, částečná střevní obstrukce nebo malabsorpční syndrom).
17. Současné podávání silných induktorů CYP3A4 (např. mitotan, fenytoin, rifampin, karbamazepin nebo třezalka tečkovaná), které nelze během studie ukončit.
18. Současné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. boceprevir, kobicistat, itrakonazol, ketokonazol, klarithromycin, idelalisib, nefazodon, nelfinavir a ritonavir podávaný společně s inhibitory proteázy), které nelze během studie ukončit.
19. Lékařsky významné krvácení do 3 měsíců před randomizací. Musí být vyhodnocena invaze/infiltrace tumoru do hlavních krevních cév a potenciální riziko závažného krvácení v důsledku zmenšení tumoru nebo nekrózy bude zohledněno jako součást hodnocení vyloučení.

20. Probíhající souběžná léčba v terapeutické dávce antikoagulancií, jako je heparin, trombin nebo inhibitory faktoru Xa, nebo s antiagregačními látkami (např. klopidogrel).

    1. Nízkodávkovaný aspirin (≤ 100 mg/den), profylaktický nízkomolekulární heparin (LMWH) a profylaktické inhibitory faktoru Xa jsou přijatelné.
    2. Antikoagulační terapie s LMWH v terapeutické dávce je povolena u účastníků, kteří nemají radiologický důkaz nekontrolovaných mozkových metastáz, užívají stabilní dávku LMWH po dobu alespoň 2 týdnů před randomizací a nemají anamnézu tromboembolických komplikací nebo komplikací z antikoagulační terapie.

21. Přítomnost následujících klinicky významných onemocnění:

    1. Nezhojené závažné aktivní rány, vředy nebo zlomeniny
    2. Nutnost hemodialýzy nebo peritoneální dialýzy.
    3. Anamnéza transplantace solidního orgánu.
    4. Ascites se symptomy vyžadujícími lékařský zásah.
22. Známá přecitlivělost na jakoukoli složku studijní intervence (SLC-3010 nebo axitinib) nebo jejich analogů.
23. Jakýkoli stav, terapie, laboratorní abnormalita nebo jiná okolnost (anamnéza nebo současný důkaz), která může vystavit pacienta riziku účastí v klinické studii, způsobit zmatení výsledků studie nebo interferovat s účastí pacienta po celou dobu studie.
24. Psychiatrické poruchy nebo poruchy zneužívání návykových látek, o kterých je známo, že interferují s dodržováním požadavků studie.
25. Pouze pro pacientky: Těhotenství nebo kojení.