Otwarte, randomizowane badanie kliniczne fazy 2 mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa terapii skojarzonej SLC-3010 i aksytynibu w porównaniu z monoterapią aksytynibem jako leczenie drugiej linii miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego jasnokomórkowego raka nerki

Kryteria włączenia:

1. Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego ccRCC.

   1. Część 1 (Faza bezpieczeństwa): Co najmniej jedna pierwsza linia leczenia standardowego w przypadku nawrotu/przerzutów.
   2. Część 2 (Faza 2): Monoterapia anty-PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1) lub anty-PD-L1 (Programmed Cell Death-Ligand 1) lub terapia skojarzona jako leczenie pierwszej linii w przypadku nawrotu/przerzutów.
2. Co najmniej jedna mierzalna zmiana według kryteriów RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) w wersji 1.1.
3. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 19 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
4. Zdolność i gotowość do wyrażenia pisemnej świadomej zgody oraz przestrzegania wszystkich procedur badania.
5. Szacowana długość życia ≥ 3 miesięcy.
6. Stan sprawności (PS) według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

7. Prawidłowe funkcje narządów zdefiniowane poniżej. Klasa narządów systemowych Wyniki badań laboratoryjnych

   - Hematologia

   : Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500 komórek/µL bez wsparcia czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką interwencji badawczej.

   Liczba płytek krwi ≥ 100 000/µL bez wsparcia transfuzji w ciągu 2 tygodni przed pobraniem próbki laboratoryjnej do badań przesiewowych.

   Hemoglobina ≥ 9 g/dL bez wsparcia transfuzji w ciągu 2 tygodni przed pobraniem próbki laboratoryjnej do badań przesiewowych.

   • Krzepnięcie

     : Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × górna granica normy (ULN). Jeśli pacjent otrzymuje terapię przeciwkrzepliwą, PT powinien mieścić się w zakresie terapeutycznym dla zamierzonego zastosowania leków przeciwkrzepliwych.

   • Nerki

     : Szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) obliczony za pomocą wzoru Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). ≥ 40 mL/min/1,73 m²

   • Wątroba : Całkowita bilirubina ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN dla pacjentów z zespołem Gilberta), lub jeśli całkowita bilirubina > 1,5 × ULN, bilirubina bezpośrednia ≤ ULN.

   Asparaginianowa transaminaza (AST) i alaninowa transaminaza (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN dla pacjentów z udokumentowanymi przerzutami do wątroby).

   Albumina ≥ 2,8 g/dL

8. Wszelkie klinicznie istotne toksyczności z poprzednich terapii powinny ustąpić do stopnia 0 lub 1 według NCI CTCAE w wersji 5.0 (Łysienie i ≤ stopień 2 niepożądane zdarzenia związane z układem hormonalnym związane z wcześniejszą immunoterapią (np. inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych), które wymagają leczenia farmakologicznego lub hormonalnej terapii zastępczej, są uważane za akceptowalne do udziału w badaniu).
9. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym powinni wyrazić zgodę na stosowanie istniejących, wysoce skutecznych metod antykoncepcji ze wskaźnikiem niepowodzenia <1% (Załącznik 1) podczas okresu leczenia oraz przez 3 miesiące po ostatnim podaniu interwencji badawczej. Dopuszczalne metody obejmują metody barierowe, takie jak prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym lub diafragmy. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) definiuje się jako kobiety, które doświadczyły menarche i nie są w okresie pomenopauzalnym (w tym braku miesiączki przez co najmniej 2 lata bez terapii hormonalnej lub sterylizacji chirurgicznej).

10. WOCBP powinny mieć udokumentowany ujemny test ciążowy z surowicy lub moczu podczas badań przesiewowych, wykonany w ciągu 3 dni przed pierwszym podaniem interwencji badawczej. Dla kobiet niepłodnych należy udokumentować jedno z poniższych:

    1. Stan pomenopauzalny, zdefiniowany jako brak regularnej miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy z udokumentowanym poziomem hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy w zakresie referencyjnym laboratoryjnym dla kobiet po menopauzie, lub
    2. Udokumentowana historia histerektomii lub obustronnej owariektomii, lub
    3. Medycznie potwierdzona niewydolność jajników.

Kryteria wykluczenia:

1. Historia nowotworu złośliwego lub aktywny nowotwór złośliwy inny niż choroba docelowa w tym badaniu. Wyjątki są następujące:

   1. Nowotwory złośliwe, które były leczone z intencją wyleczenia i nie nawróciły w ciągu ostatnich 2 lat.
   2. Całkowicie wycięty rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry.
   3. Każdy typ całkowicie wyciętego raka in situ.
2. Znane przerzuty do mózgu lub stany nadtwardówkowe. Jednak pacjenci, którzy byli odpowiednio leczeni radioterapią i/lub chirurgicznie (w tym radiochirurgicznie) i byli stabilni przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszym podaniem interwencji badawczej, mogą być włączeni. Uwaga: Pacjenci z przypadkowym stwierdzeniem pojedynczej zmiany <1 cm mogą być kwalifikowani, jeśli uznają, że nie wymagają leczenia według uznania badacza. Kwalifikujący się pacjenci powinni być bezobjawowi neurologicznie i nie powinni otrzymywać terapii kortykosteroidami przez co najmniej 2 tygodnie przed pierwszym podaniem interwencji badawczej.

3. Rozpoznanie niedoboru odporności lub obecne stosowanie przewlekłych ogólnoustrojowych kortykosteroidów lub innej terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem interwencji badawczej. Dopuszcza się kortykosteroidy miejscowe (< stopnia III), wziewne lub dostawowe, kremy/maści miejscowe, płukanki do ust zawierające kortykosteroidy lub mineralokortykosteroidy (np. fludrokortyzon).

   Uwaga: Przewlekłe stosowanie ≤ 10 mg/dzień prednizonu lub równoważnika może być dozwolone po omówieniu i zatwierdzeniu przez wiodącą instytucję.

4. Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego (np. leków kontrolujących chorobę, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych) w ciągu ostatnich 2 lat. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczne kortykosteroidy na niewydolność nadnerczy lub niedoczynność przysadki) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
5. Znane zakażenie wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) lub HIV-2. Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (tj. HBsAg dodatnie) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (np. [jakościowo] wykrywalne RNA HCV). Pacjenci z ujemnym testem RNA HCV po dodatnim teście na przeciwciała HCV i bez trwającej terapii anty-HCV.
6. Aktywne zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego.

7. Znaczne choroby sercowo-naczyniowe, w tym, ale nie ograniczając się do: Stabilne zaburzenia rytmu serca kontrolowane medycznie za pomocą trwającego leczenia są dozwolone.

   1. Odstęp QT (od początku załamka Q do końca załamka T w EKG) skorygowany dla częstości rytmu serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) > 480 ms podczas badań przesiewowych
   2. Zawał mięśnia sercowego, ostry zespół wieńcowy lub historia angioplastyki/stentowania/bypassu wieńcowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
   3. Niewydolność serca (CHF) sklasyfikowana jako klasa II-IV według New York Heart Association (NYHA) lub historia CHF w klasie III lub IV NYHA.
8. Pacjenci ze znacznymi objawami oddechowymi, znanymi lub podejrzewanymi poważnymi lub ciężkimi schorzeniami płuc podczas badań przesiewowych lub wymagający tlenoterapii.
9. Jakakolwiek forma ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej (w tym terapii badawczej) w ciągu 3 tygodni przed pierwszym podaniem interwencji badawczej, lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku, jeśli znany, w zależności od tego, który okres jest krótszy.
10. Udział w interwencyjnym badaniu klinicznym z udziałem leku lub urządzenia badawczego w ciągu 3 tygodni przed pierwszym podaniem interwencji badawczej w tym badaniu klinicznym. Pacjenci uczestniczący w obserwacji mogą być włączeni, jeśli minęło więcej niż 3 tygodnie od ostatniego podania.
11. Radioterapia w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem interwencji badawczej. Pacjenci z trwającymi klinicznie związanymi powikłaniami po poprzedniej radioterapii nie kwalifikują się.
12. Duża operacja w ciągu 2 tygodni przed podaniem interwencji badawczej. Pacjenci powinni odpowiednio wyzdrowieć z jakiejkolwiek toksyczności i/lub powikłań według uznania badacza.
13. Podanie żywej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem interwencji badawczej. Podanie nieżywych szczepionek przeciw COVID-19 w ciągu 7 dni przed oceną DLT jest przeciwwskazane, ponieważ toksyczność związana ze szczepionką może zakłócać ocenę bezpieczeństwa.
14. Poprzednia terapia z użyciem leków opartych na IL-2 (interleukina-2).
15. Historia wcześniejszego leczenia aksytynibem.
16. Niezdolność do połykania leków doustnych lub obecność zaburzeń żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie (np. gastrektomia, częściowa niedrożność jelit lub zespół złego wchłaniania).
17. Obecne podawanie silnych induktorów CYP3A4 (np. mitotan, fenytoina, ryfampina, karbamazepina lub ziele dziurawca), których nie można przerwać podczas badania.
18. Obecne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. boceprewir, kobicystat, itrakonazol, ketokonazol, klarytromycyna, idelalizyb, nefazodon, nelfinawir i rytonawir podawane z inhibitorami proteazy), których nie można przerwać podczas badania.
19. Klinicznie istotne krwawienie w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją. Należy ocenić inwazję/infiltrację głównych naczyń krwionośnych przez guz, a potencjalne ryzyko ciężkiego krwotoku z powodu zmniejszenia się guza lub martwicy będzie brane pod uwagę jako część oceny wykluczenia.

20. Trwające leczenie towarzyszące w dawce terapeutycznej z lekami przeciwkrzepliwymi, takimi jak heparyna, trombina lub inhibitory czynnika Xa, lub z lekami przeciwpłytkowymi (np. klopidogrel).

    1. Niska dawka aspiryny (≤ 100 mg/dzień), profilaktyczna heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH) i profilaktyczne inhibitory czynnika Xa są akceptowalne.
    2. Terapia przeciwkrzepliwa z LMWH w dawce terapeutycznej jest dozwolona u uczestników, którzy nie mają radiologicznych dowodów niekontrolowanych przerzutów do mózgu, stosowali stabilną dawkę LMWH przez co najmniej 2 tygodnie przed randomizacją i nie mają historii powikłań zakrzepowo-zatorowych lub powikłań z terapii przeciwkrzepliwej.

21. Obecność następujących klinicznie istotnych chorób:

    1. Niezagojone poważne aktywne rany, owrzodzenia lub złamania
    2. Wymaganie hemodializy lub dializy otrzewnowej.
    3. Historia przeszczepu narządu stałego.
    4. Wodobrzusze z objawami wymagającymi interwencji medycznej.
22. Znana nadwrażliwość na jakikolwiek składnik interwencji badawczej (SLC-3010 lub aksytynib) lub ich analogi.
23. Jakikolwiek stan, terapia, nieprawidłowość laboratoryjna lub inna okoliczność (historia medyczna lub obecne dowody), które mogą narażać pacjenta na ryzyko poprzez udział w badaniu klinicznym, powodować zamieszanie w wynikach badania lub zakłócać udział pacjenta w całym badaniu.
24. Zaburzenia psychiczne lub nadużywania substancji znane z zakłócania przestrzegania wymagań badania.
25. Tylko dla pacjentek płci żeńskiej: Ciąża lub karmienie piersią.