Un ensayo clínico de fase 2 aleatorizado y abierto para evaluar la eficacia y seguridad de la terapia combinada de SLC-3010 y axitinib en comparación con la monoterapia con axitinib como tratamiento de segunda línea para el carcinoma de células renales de células claras localmente avanzado o metastásico

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de carcinoma de células renales claras (ccRCC) localmente avanzado o metastásico.

   1. Parte 1 (Inicio de seguridad): Al menos un tratamiento de primera línea del estándar de atención en el contexto recurrente/metastásico.
   2. Parte 2 (Fase 2): Monoterapia o terapia combinada con anti-PD-1 (Proteína de Muerte Celular Programada 1) o anti-PD-L1 (Ligando de Muerte Celular Programada 1) como tratamiento de primera línea en el contexto recurrente/metastásico.
2. Al menos una lesión medible según los criterios RECIST (Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos) v1.1.
3. Pacientes de sexo masculino o femenino con edad ≥ 19 años en la fecha de firma del consentimiento informado.
4. Capacidad y voluntad de proporcionar consentimiento informado por escrito y de cumplir con todos los procedimientos del estudio.
5. Esperanza de vida estimada de ≥ 3 meses.
6. Estado funcional (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.

7. Funciones orgánicas adecuadas según se define a continuación. Clase de sistema orgánico Resultados de pruebas de laboratorio

   - Hematología

   : Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1500 células/μL sin apoyo de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) en las 2 semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio.

   Recuento de plaquetas ≥ 100.000/μL sin apoyo de transfusión en las 2 semanas previas a la recolección de la muestra de laboratorio de cribado.

   Hemoglobina ≥ 9 g/dL sin apoyo de transfusión en las 2 semanas previas a la recolección de la muestra de laboratorio de cribado.

   • Coagulación

     :Relación Normalizada Internacional (INR) o Tiempo de Protrombina (PT) ≤ 1,5 × el límite superior de lo normal (ULN). Si el paciente está recibiendo terapia anticoagulante, el PT deberá estar dentro del rango terapéutico para el uso previsto de los anticoagulantes.

   • Riñón

     :Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) calculada mediante la fórmula de la Colaboración de Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI). ≥ 40 mL/min/1,73 m2

   • Hígado :Bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN para pacientes con síndrome de Gilbert), o si la bilirrubina total es > 1,5 × ULN, bilirrubina directa ≤ ULN.

   Transaminasa glutámico-oxalacética (AST) y transaminasa glutámico-pirúvica (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN para pacientes con metástasis hepáticas documentadas).

   Albúmina ≥ 2,8 g/dL

8. Si hubo alguna toxicidad clínicamente significativa de terapias previas, deberán haber resuelto hasta Grado 0 o Grado 1 según el NCI CTCAE v5.0 (La alopecia y eventos adversos relacionados con el sistema endocrino ≤ Grado 2 relacionados con inmunoterapia previa (por ejemplo, inhibidores de puntos de control inmunitarios) que requieran tratamiento médico o terapia de reemplazo hormonal se consideran aceptables para la participación en el estudio).
9. Pacientes masculinos y femeninos con potencial de procrear deberán aceptar usar métodos anticonceptivos existentes y altamente efectivos con una tasa de fallo <1% (Apéndice 1) durante el período de tratamiento y durante 3 meses después de la última administración de la intervención del estudio. Los métodos aceptables incluirán métodos de barrera como condones con espermicida o diafragmas. Las mujeres con potencial de procrear (WOCBP) se definen como mujeres que han experimentado la menarquia y no son posmenopáusicas (incluyendo amenorrea durante al menos 2 años sin terapia hormonal o esterilización quirúrgica).

10. Las WOCBP deberán tener una prueba de embarazo en suero o orina negativa documentada en el cribado, realizada dentro de los 3 días previos a la primera administración de la intervención del estudio. Para mujeres sin potencial de procrear, se deberá documentar uno de los siguientes:

    1. Estado posmenopáusico, definido como la ausencia de menstruación regular durante al menos 12 meses consecutivos con un nivel de hormona folículo-estimulante (FSH) en suero documentado dentro del rango de referencia de laboratorio para mujeres posmenopáusicas, o
    2. Antecedentes documentados de histerectomía o ooforectomía bilateral, o
    3. Fallo ovárico confirmado médicamente.

Criterios de exclusión:

1. Antecedentes de malignidad o malignidad activa distinta de la enfermedad objetivo en este estudio. Las excepciones son las siguientes:

   1. Malignidades que han sido tratadas con intención curativa y no han recurrido en los últimos 2 años.
   2. Carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel completamente resecados.
   3. Cualquier tipo de carcinoma in situ completamente resecado.
2. Metástasis cerebrales o afecciones epidurales conocidas. Sin embargo, pueden ser incluidos pacientes que hayan sido tratados suficientemente con radioterapia y/o cirugía (incluyendo radiocirugía) y hayan estado estables durante al menos 4 semanas antes de la primera administración de la intervención del estudio. Nota: Los pacientes con hallazgo incidental de una sola lesión <1 cm pueden ser elegibles si se considera que no requieren tratamiento a discreción del investigador. Los pacientes elegibles deberán estar asintomáticos neurológicamente y no haber recibido terapia con corticosteroides durante al menos 2 semanas antes de la primera administración de la intervención del estudio.

3. Diagnóstico de inmunodeficiencia o uso actual de corticosteroides sistémicos crónicos u otra terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera administración de la intervención del estudio. Se permiten corticosteroides tópicos (< Grado III), inhalados o intraarticulares, cremas/lociones tópicas, enjuagues bucales que contengan corticosteroides o mineralocorticoides (por ejemplo, fludrocortisona).

   Nota: El uso crónico de ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente puede permitirse después de discusión y aprobación por la institución principal.

4. Enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico (por ejemplo, controladores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores) en los últimos 2 años. La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o hipopituitarismo) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
5. Infección conocida por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana-1 (VIH-1) o VIH-2. Infección activa conocida por el virus de la hepatitis B (es decir, HBsAg positivo) o infección por el virus de la hepatitis C (por ejemplo, ARN del VHC detectable [cualitativamente]). Pacientes con prueba de ARN del VHC negativa después de una prueba de anticuerpos del VHC positiva y sin terapia anti-VHC en curso.
6. Infección activa que requiera terapia sistémica.

7. Enfermedades cardiovasculares significativas, incluyendo pero no limitadas a: Se permiten arritmias estables controladas médicamente con medicación en curso.

   1. Intervalo QT (Intervalo desde el inicio de la onda Q hasta el final de la onda T del ECG) corregido para la frecuencia cardíaca usando la fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 mseg en el cribado
   2. Infarto de miocardio, síndrome coronario agudo o antecedentes de angioplastia/stent/bypass coronario en los últimos 6 meses.
   3. Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) clasificada como Clase II-IV de la New York Heart Association (NYHA), o antecedentes de ICC Clase III o IV de la NYHA.
8. Pacientes con síntomas respiratorios significativos, afecciones pulmonares graves o severas conocidas o sospechadas en el cribado, o que requieran oxígeno suplementario.
9. Cualquier forma de terapia sistémica contra el cáncer (incluyendo terapia en investigación) dentro de las 3 semanas previas a la primera administración de la intervención del estudio, o dentro de 5 vidas medias del fármaco si se conoce, lo que sea más corto.
10. Participación en un ensayo clínico intervencional que involucre un fármaco o dispositivo en investigación dentro de las 3 semanas previas a la primera administración de la intervención del estudio en este ensayo clínico. Los pacientes que están participando en seguimiento pueden ser incluidos si han pasado más de 3 semanas desde la última administración.
11. Radioterapia dentro de las 2 semanas previas a la primera administración de la intervención del estudio. Los pacientes con complicaciones clínicamente relacionadas en curso por radioterapia previa no son elegibles.
12. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas previas a la administración de la intervención del estudio. Los pacientes deberán haberse recuperado suficientemente de cualquier toxicidad y/o complicaciones a discreción del investigador.
13. Administración de vacuna viva dentro de las 4 semanas previas a la primera administración de la intervención del estudio. La administración de vacunas COVID-19 no vivas dentro de los 7 días previos a la evaluación de DLT está contraindicada, ya que la toxicidad relacionada con la vacuna puede interferir con las evaluaciones de seguridad.
14. Terapia previa con fármacos basados en IL-2 (interleucina-2).
15. Antecedentes de tratamiento previo con axitinib.
16. Incapacidad para tragar fármacos orales o presencia de trastornos gastrointestinales que puedan afectar la absorción (por ejemplo, gastrectomía, obstrucción intestinal parcial o síndrome de malabsorción).
17. Administración actual de potentes inductores de CYP3A4 (por ejemplo, mitotano, fenitoína, rifampicina, carbamazepina o hierba de San Juan) que no puedan suspenderse durante el estudio.
18. Administración actual de potentes inhibidores de CYP3A4 (por ejemplo, boceprevir, cobicistat, itraconazol, ketoconazol, claritromicina, idelalisib, nefazodona, nelfinavir y ritonavir coadministrado con inhibidores de proteasa) que no puedan suspenderse durante el estudio.
19. Sangrado médicamente significativo dentro de los 3 meses previos a la aleatorización. Se evaluará la invasión/infiltración tumoral de vasos sanguíneos mayores, y el riesgo potencial de hemorragia grave debido a la reducción tumoral o necrosis se considerará como parte de la evaluación de exclusión.

20. Tratamiento concomitante en curso a dosis terapéutica con anticoagulantes como heparina, trombina o inhibidores del factor Xa, o con agentes antiplaquetarios (por ejemplo, clopidogrel).

    1. Se aceptan aspirina en dosis bajas (≤ 100 mg/día), heparina de bajo peso molecular (HBPM) profiláctica e inhibidores del factor Xa profilácticos.
    2. Se permite la terapia anticoagulante con HBPM a dosis terapéutica en participantes que no tengan evidencia radiológica de metástasis cerebrales no controladas, que hayan estado con una dosis estable de HBPM durante al menos 2 semanas antes de la aleatorización y que no tengan antecedentes de complicaciones tromboembólicas o complicaciones por terapia anticoagulante.

21. Presencia de las siguientes enfermedades clínicamente significativas:

    1. Heridas activas graves, úlceras o fracturas no curadas
    2. Requerimiento de hemodiálisis o diálisis peritoneal.
    3. Antecedentes de trasplante de órgano sólido.
    4. Ascitis con síntomas que requieran intervención médica.
22. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la intervención del estudio (SLC-3010 o axitinib), o sus análogos.
23. Cualquier condición, terapia, anomalía de laboratorio u otra circunstancia (antecedentes médicos o evidencia actual) que pueda exponer al paciente a riesgo al participar en el ensayo clínico, causar confusión en los resultados del estudio o interferir con la participación del paciente a lo largo del estudio.
24. Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interfieran con el cumplimiento de los requisitos del estudio.
25. Solo para pacientes femeninas: Embarazadas o en período de lactancia.