Um Ensaio Clínico Aberto, Aleatorizado de Fase 2 para Avaliar a Eficácia e Segurança da Terapia de Combinação de SLC-3010 e Axitinib em Comparação com a Monoterapia com Axitinib como Tratamento de Segunda Linha para Carcinoma de Células Renais de Células Claras Localmente Avançado ou Metastático

Critérios de Inclusão:

1. Diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de ccRCC localmente avançado ou metastático.

   1. Parte 1 (Fase de Segurança): Pelo menos um tratamento de primeira linha de cuidado padrão no cenário recidivante/metastático.
   2. Parte 2 (Fase 2): Monoterapia ou terapia combinada com anti-PD-1 (Proteína 1 de Morte Celular Programada) ou anti-PD-L1 (Ligando 1 da Proteína de Morte Celular Programada) como tratamento de primeira linha no cenário recidivante/metastático.
2. Pelo menos uma lesão mensurável conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1.
3. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 19 anos na data da assinatura do consentimento informado.
4. Capacidade e vontade de fornecer consentimento informado por escrito e de cumprir todos os procedimentos do estudo.
5. Expectativa de vida estimada de ≥ 3 meses.
6. Estado de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

7. Funções orgânicas adequadas conforme definido abaixo. Classe de sistema orgânico Resultados de testes laboratoriais

   - Hematologia

   : Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500 células/μL sem suporte de fator estimulante de colónias de granulócitos (G-CSF) nas 2 semanas anteriores à primeira dose da intervenção do estudo.

   Contagem de plaquetas ≥ 100.000/μL sem suporte de transfusão nas 2 semanas anteriores à recolha da amostra laboratorial de rastreio.

   Hemoglobina ≥ 9 g/dL sem suporte de transfusão nas 2 semanas anteriores à recolha da amostra laboratorial de rastreio.

   • Coagulação

     :Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤ 1,5 × o limite superior do normal (ULN). Se o paciente estiver a receber terapia anticoagulante, o PT deve estar dentro da faixa terapêutica para o uso pretendido dos anticoagulantes.

   • Rim

     :Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) calculada usando a fórmula da Colaboração Epidemiológica da Doença Renal Crónica (CKD-EPI). ≥ 40 mL/min/1,73 m2

   • Fígado :Bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN para pacientes com síndrome de Gilbert), ou se a bilirrubina total for > 1,5 × ULN, bilirrubina direta ≤ ULN.

   Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN para pacientes com metástases hepáticas documentadas).

   Albumina ≥ 2,8 g/dL

8. Se houver quaisquer toxicidades clinicamente significativas de terapias anteriores, estas devem ter resolvido para Grau 0 ou Grau 1 de acordo com o NCI CTCAE v5.0 (Alopecia e eventos adversos relacionados com endócrinos ≤ Grau 2 relacionados com imunoterapia prévia (por exemplo, inibidores de checkpoint imunológico) que requerem tratamento médico ou terapia de substituição hormonal são considerados aceitáveis para participação no estudo.).
9. Pacientes masculinos e femininos com potencial de procriação devem concordar em usar métodos contraceptivos existentes e altamente eficazes com taxa de falha <1% (Anexo 1) durante o período de tratamento e durante 3 meses após a última administração da intervenção do estudo. Métodos aceitáveis devem incluir métodos de barreira, como preservativos com espermicida ou diafragmas. Mulheres com potencial de procriação (WOCBP) são definidas como mulheres que tiveram menarca e não estão na pós-menopausa (incluindo amenorreia por pelo menos 2 anos sem terapia hormonal ou esterilização cirúrgica).

10. WOCBP devem ter um teste de gravidez sérico ou urinário negativo documentado no rastreio, realizado dentro de 3 dias antes da primeira administração da intervenção do estudo. Para mulheres sem potencial de procriação, um dos seguintes deve ser documentado:

    1. Estado pós-menopáusico, definido como ausência de menstruação regular por pelo menos 12 meses consecutivos com um nível sérico de hormona folículo-estimulante (FSH) documentado dentro do intervalo de referência laboratorial para mulheres pós-menopáusicas, ou
    2. História documentada de histerectomia ou ooforectomia bilateral, ou
    3. Falência ovariana confirmada medicamente.

Critérios de Exclusão:

1. História de malignidade ou malignidade ativa além da doença alvo neste estudo. Exceções são as seguintes:

   1. Malignidades que foram tratadas com intenção curativa e não recidivaram nos últimos 2 anos.
   2. Carcinoma basocelular ou carcinoma de células escamosas da pele completamente ressecados.
   3. Qualquer tipo de carcinoma in situ completamente ressecado.
2. Metástases cerebrais conhecidas ou condições epidurais. No entanto, pacientes que foram suficientemente tratados com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estiveram estáveis por pelo menos 4 semanas antes da primeira administração da intervenção do estudo podem ser incluídos. Nota: Pacientes com um achado incidental de uma única lesão <1 cm podem ser elegíveis se considerado que não requer tratamento a critério do investigador. Pacientes elegíveis devem ser assintomáticos neurologicamente e não devem ter recebido terapia com corticosteroides por pelo menos 2 semanas antes da primeira administração da intervenção do estudo.

3. Diagnóstico de imunodeficiência ou uso atual de corticosteroides sistémicos crónicos ou outra terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira administração da intervenção do estudo. Corticosteroides tópicos (< Grau III), inalados, ou intra-articulares, cremes/locões tópicos, colutórios contendo corticosteroides, ou mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona) são permitidos.

   Nota: O uso crónico de ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente pode ser permitido após discussão e aprovação pela instituição principal.

4. Doença autoimune ativa que tenha requerido tratamento sistémico (por exemplo, controladores da doença, corticosteroides, ou fármacos imunossupressores) nos últimos 2 anos. Terapia de substituição (por exemplo, tiroxina, insulina, ou corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou hipopituitarismo) não é considerada uma forma de tratamento sistémico.
5. Infecção conhecida com Vírus da Imunodeficiência Humana-1 (VIH-1) ou VIH-2. Infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B (ou seja, HBsAg positivo) ou infecção pelo vírus da hepatite C (por exemplo, [qualitativamente] ARN do VHC detetável). Pacientes com teste de ARN do VHC negativo após um teste de anticorpos do VHC positivo e sem terapia anti-VHC em curso.
6. Infecção ativa que requeira terapia sistémica.

7. Doenças cardiovasculares significativas, incluindo mas não limitadas a: Arritmias estáveis controladas medicamente com medicação em curso são permitidas.

   1. Intervalo QT (Intervalo desde o início da onda Q até ao final da onda T do ECG) corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 msec no rastreio
   2. Enfarte do miocárdio, síndrome coronária aguda, ou história de angioplastia/stent/ponte de safena coronária nos últimos 6 meses.
   3. Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) classificada como Classe II-IV da New York Heart Association (NYHA), ou história de ICC Classe III ou IV da NYHA.
8. Pacientes com sintomas respiratórios significativos, condições pulmonares graves ou severas conhecidas ou suspeitas no rastreio, ou que requeiram oxigénio suplementar.
9. Qualquer forma de terapia anticancerígena sistémica (incluindo terapia investigacional) dentro de 3 semanas antes da primeira administração da intervenção do estudo, ou dentro de 5 meias-vidas do fármaco se conhecida, o que for mais curto.
10. Participação num ensaio clínico intervencionista envolvendo um fármaco ou dispositivo investigacional dentro de 3 semanas antes da primeira administração da intervenção do estudo neste ensaio clínico. Pacientes que estão a participar em seguimento podem ser incluídos se tiverem passado mais de 3 semanas desde a última administração.
11. Radioterapia dentro de 2 semanas antes da primeira administração da intervenção do estudo. Pacientes com complicações clinicamente relacionadas em curso de radioterapia prévia não são elegíveis.
12. Cirurgia maior dentro de 2 semanas antes da administração da intervenção do estudo. Pacientes devem ter recuperado suficientemente de qualquer toxicidade e/ou complicações a critério do investigador.
13. Administração de vacina viva dentro de 4 semanas antes da primeira administração da intervenção do estudo. A administração de vacinas COVID-19 não vivas dentro de 7 dias antes da avaliação de DLT é contraindicada, pois a toxicidade relacionada com a vacina pode interferir com as avaliações de segurança.
14. Terapia prévia usando fármacos baseados em IL-2 (interleucina-2).
15. História de tratamento prévio com axitinibe.
16. Incapacidade de engolir fármacos orais ou presença de distúrbios gastrointestinais que possam afetar a absorção (por exemplo, gastrectomia, obstrução intestinal parcial, ou síndrome de má absorção).
17. Administração atual de indutores potentes de CYP3A4 (por exemplo, mitotano, fenitoína, rifampicina, carbamazepina, ou Erva de São João) que não podem ser descontinuados durante o estudo.
18. Administração atual de inibidores potentes de CYP3A4 (por exemplo, boceprevir, cobicistate, itraconazol, cetoconazol, claritromicina, idelalisibe, nefazodona, nelfinavir, e ritonavir coadministrado com inibidores de protease) que não podem ser descontinuados durante o estudo.
19. Sangramento clinicamente significativo dentro de 3 meses antes da randomização. A invasão/infiltração tumoral de vasos sanguíneos maiores deve ser avaliada, e o risco potencial de hemorragia grave devido à redução ou necrose tumoral será considerado como parte da avaliação de exclusão.

20. Tratamento concomitante em curso com dose terapêutica com anticoagulantes como heparina, trombina, ou inibidores do fator Xa, ou com agentes antiplaquetários (por exemplo, clopidogrel).

    1. Aspirina em baixa dose (≤ 100 mg/dia), heparina de baixo peso molecular (HBPM) profilática e inibidores do fator Xa profiláticos são aceitáveis.
    2. Terapia anticoagulante com HBPM em dose terapêutica é permitida em participantes que não têm evidência radiológica de metástases cerebrais não controladas, que estão numa dose estável de HBPM há pelo menos 2 semanas antes da randomização, e que não têm história de complicações tromboembólicas ou complicações da terapia anticoagulante.

21. Presença das seguintes doenças clinicamente significativas:

    1. Feridas ativas graves, úlceras, ou fraturas não cicatrizadas
    2. Necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal.
    3. História de transplante de órgão sólido.
    4. Ascite com sintomas que requerem intervenção médica.
22. Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da intervenção do estudo (SLC-3010 ou axitinibe), ou seus análogos.
23. Qualquer condição, terapia, anormalidade laboratorial, ou outra circunstância (história médica ou evidência atual) que possa expor o paciente a risco ao participar no ensaio clínico, causar confusão nos resultados do estudo, ou interferir com a participação do paciente ao longo do estudo.
24. Distúrbios psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos por interferir com o cumprimento dos requisitos do estudo.
25. Apenas para pacientes do sexo feminino: Grávidas ou a amamentar.