En åpen, randomisert fase 2 klinisk studie for å evaluere effektiviteten og sikkerheten av kombinasjonsbehandlingen SLC-3010 og aksitinib sammenlignet med aksitinib monoterapi som annelinjebehandling for lokalt avansert eller metastatisk klar celle nyrecellekarsinom

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av lokalt avansert eller metastatisk ccRCC.

   1. Del 1 (Sikkerhetsinnkjøring): Minst én første-linje behandling med standardbehandling i tilbakefalls-/metastatisk setting.
   2. Del 2 (Fase 2): Anti-PD-1 (Programmert Celledød Protein 1) eller anti-PD-L1 (Programmert Celledød-Ligand 1) monoterapi eller kombinasjonsterapi som første-linje behandling i tilbakefalls-/metastatisk setting.
2. Minst én målebar lesjon som definert av RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1.
3. Pasienter av hankjønn eller hunnkjønn, alder ≥ 19 år på datoen for underskrevet informert samtykke.
4. Evne og vilje til å gi skriftlig informert samtykke og å følge alle studiefremgangsmåter.
5. Estimert forventet levealder på ≥ 3 måneder.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) på 0 eller 1.

7. Tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor. Systemorganklasse Laboratorietestresultater

   - Hematologi

   : Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1500 celler/μL uten støtte fra granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) innen 2 uker før første dose av studieforsøkspreparatet.

   Blodplateantall ≥ 100 000/μL uten støtte fra transfusjon innen 2 uker før screening laboratorieprøveinnsamling.

   Hemoglobin ≥ 9 g/dL uten støtte fra transfusjon innen 2 uker før screening laboratorieprøveinnsamling.

   • Koagulasjon

     :International Normalized Ratio (INR) eller Protrombintid (PT) ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN). Hvis pasienten mottar antikoagulansterapi, skal PT være innenfor det terapeutiske området for den tiltenkte bruken av antikoagulantia.

   • Nyrene

     :Estimert glomerulær filtreringsrate (eGFR) beregnet ved bruk av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formelen. ≥ 40 mL/min/1,73 m2

   • Lever :Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN for pasienter med Gilberts syndrom), eller hvis total bilirubin er > 1,5 × ULN, direkte bilirubin ≤ ULN.

   Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN for pasienter med dokumentert levermetastaser).

   Albumin ≥ 2,8 g/dL

8. Hvis det var klinisk signifikante toksisiteter fra tidligere terapier, skal disse ha avklart seg til grad 0 eller grad 1 i henhold til NCI CTCAE v5.0 (Alopecia og ≤ grad 2 endokrinrelaterte bivirkninger relatert til tidligere immunterapi (f.eks. immun-sjekkpunkthemmere) som krever medisinsk behandling eller hormonerstattende terapi anses som akseptabelt for studie deltakelse.).
9. Pasienter av hankjønn og hunnkjønn med fruktbarhetspotensial skal samtykke til å bruke eksisterende, svært effektive prevensjonsmetoder med sviktfrekvens <1 % (vedlegg 1) under behandlingsperioden og i 3 måneder etter siste administrasjon av studieforsøkspreparatet. Akseptable metoder inkluderer barrieremetoder som spermisid-kondomer eller pessarer. Kvinner med fruktbarhetspotensial (WOCBP) defineres som kvinner som har opplevd menarche og ikke er postmenopausale (inkludert amenoré i minst 2 år uten hormonterapi eller kirurgisk sterilisering).

10. WOCBP skal ha dokumentert negativ serum- eller urintest for graviditet ved screening, utført innen 3 dager før første administrasjon av studieforsøkspreparatet. For ikke-fruktbare kvinner, skal en av følgende være dokumentert:

    1. Postmenopausal status, definert som fravær av regelmessig menstruasjon i minst 12 påfølgende måneder med dokumentert serum follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå innenfor laboratoriets referanseområde for postmenopausale kvinner, eller
    2. Dokumentert historie med hysterektomi eller bilateral ooforektomi, eller
    3. Medisinsk bekreftet ovarialsvikt.

Eksklusjonskriterier:

1. Historie med malignitet eller aktiv malignitet annet enn målsykdommen i denne studien. Unntak er som følger:

   1. Maligniteter som har blitt behandlet med kurativ intensjon og ikke har gjenoppstått innen de siste 2 årene.
   2. Fullstendig resekert basalcellekarsinom eller skivepitelcellekarsinom i huden.
   3. Enhver type fullstendig resekert carcinoma in situ.
2. Kjente hjernemetastaser eller epidurale tilstander. Imidlertid kan pasienter som har blitt tilstrekkelig behandlet med stråleterapi og/eller kirurgi (inkludert radiokirurgi) og har vært stabile i minst 4 uker før første administrasjon av studieforsøkspreparatet, inkluderes. Merk: Pasienter med en tilfeldig funn av en enkelt lesjon <1 cm kan være kvalifisert hvis det vurderes ikke å kreve behandling etter forskerens skjønn. Kvalifiserte pasienter skal være nevrologisk asymptomatiske og skal ikke ha mottatt kortikosteroidterapi i minst 2 uker før første administrasjon av studieforsøkspreparatet.

3. Diagnose av immundefekt eller nåværende bruk av kronisk systemisk kortikosteroid eller annen immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første administrasjon av studieforsøkspreparatet. Topisk (< grad III), inhalerte kortikosteroider, eller intra-artikulære kortikosteroider, topiske kremer/losjoner, munnvann som inneholder kortikosteroider, eller mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison) er tillatt.

   Merk: Kronisk bruk av ≤ 10 mg/dag prednison eller ekvivalent kan være tillatt etter diskusjon og godkjenning fra ledende institusjon.

4. Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling (f.eks. sykdomskontrollører, kortikosteroider, eller immunsuppressive legemidler) innen de siste 2 årene. Erstattningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin, eller fysiologiske kortikosteroider for binyreinsuffisiens eller hypopituitarisme) anses ikke som en form for systemisk behandling.
5. Kjent infeksjon med Human Immunodeficiency Virus-1 (HIV-1) eller HIV-2. Kjent aktiv hepatitt B virusinfeksjon (dvs. HBsAg positiv) eller hepatitt C virusinfeksjon (f.eks. [kvalitativt] påviselig HCV RNA). Pasienter med negativ HCV RNA test etter positiv HCV antistofftest og ingen pågående anti-HCV terapi.
6. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.

7. Signifikant kardiovaskulær sykdom, inkludert men ikke begrenset til: Stabile arytmier medisinsk kontrollert med pågående medikasjon er tillatt.

   1. QT-intervall (Intervall fra starten av Q-bølgen til slutten av T-bølgen på EKG) korrigert for hjertefrekvens ved bruk av Fridericias formel (QTcF) > 480 msek ved screening
   2. Myokardieinfarkt, akutt koronarsyndrom, eller historie med koronar angioplastikk/stent/bypass innen de siste 6 månedene.
   3. Kongestiv hjertesvikt (CHF) klassifisert som New York Heart Association (NYHA) klasse II-IV, eller en historie med NYHA klasse III eller IV CHF.
8. Pasienter med signifikante respiratoriske symptomer, kjente eller mistenkte alvorlige eller alvorlige lungeforhold ved screening, eller som krever supplerende oksygen.
9. Enhver form for systemisk antikreftbehandling (inkludert forsøksterapi) innen 3 uker før første administrasjon av studieforsøkspreparatet, eller innen 5 halveringstider av legemidlet hvis kjent, avhengig av hva som er kortest.
10. Deltakelse i en intervensjonell klinisk studie som involverer et forsøkslegemiddel eller -enhet innen 3 uker før første administrasjon av studieforsøkspreparatet i denne kliniske studien. Pasienter som deltar i oppfølging kan inkluderes hvis mer enn 3 uker har gått siden siste administrasjon.
11. Stråleterapi innen 2 uker før første administrasjon av studieforsøkspreparatet. Pasienter med pågående klinisk relaterte komplikasjoner fra tidligere stråleterapi er ikke kvalifisert.
12. Større kirurgi innen 2 uker før administrasjon av studieforsøkspreparatet. Pasienter skal ha tilstrekkelig restituert seg fra enhver toksisitet og/eller komplikasjoner etter forskerens skjønn.
13. Administrasjon av levende vaksine innen 4 uker før første administrasjon av studieforsøkspreparatet. Administrasjon av ikke-levende COVID-19 vaksiner innen 7 dager før DLT vurdering er kontraindisert, da vaksinerelatert toksisitet kan forstyrre sikkerhetsvurderinger.
14. Tidligere terapi med IL-2 (interleukin-2)-baserte legemidler.
15. Historie med tidligere aksitinib behandling.
16. Manglende evne til å svelge orale legemidler eller tilstedeværelse av gastrointestinale lidelser som kan påvirke absorpsjon (f.eks. gastrektomi, partiell tarmobstruksjon, eller malabsorpsjonssyndrom).
17. Nåværende administrasjon av potente CYP3A4-indusere (f.eks. mitotan, fenytoin, rifampin, karbamazepin, eller St. Johns urt) som ikke kan avsluttes under studien.
18. Nåværende administrasjon av potente CYP3A4-hemmere (f.eks. boceprevir, cobicistat, itrakonazol, ketokonazol, klaritromycin, idelalisib, nefazodon, nelfinavir, og ritonavir samadministrert med proteashemmere) som ikke kan avsluttes under studien.
19. Medisinsk signifikant blødning innen 3 måneder før randomisering. Tumorinvasjon/infiltrasjon av store blodkar skal evalueres, og den potensielle risikoen for alvorlig blødning på grunn av tumorkrymping eller nekrose vil bli vurdert som en del av eksklusjonsvurderingen.

20. Pågående samtidig behandling i terapeutisk dose med antikoagulantia som heparin, trombin, eller faktor Xa-hemmere, eller med antiplateletmidler (f.eks. klopidogrel).

    1. Lavdose aspirin (≤ 100 mg/dag), profylaktisk lavmolekylvekt heparin (LMWH), og profylaktiske faktor Xa-hemmere er akseptable.
    2. Antikoagulansterapi med LMWH i terapeutisk dose er tillatt hos deltakere som ikke har radiologisk bevis på ukontrollerte hjernemetastaser, har vært på stabil dose LMWH i minst 2 uker før randomisering, og ikke har historie med tromboemboliske komplikasjoner eller komplikasjoner fra antikoagulansterapi.

21. Tilstedeværelse av følgende klinisk signifikante sykdommer:

    1. Uhelbredte alvorlige aktive sår, sår, eller brudd
    2. Behov for hemodialyse eller peritonealdialyse.
    3. Historie med solid organtransplantasjon.
    4. Asites med symptomer som krever medisinsk intervensjon.
22. Kjent hypersensitivitet mot enhver komponent av studieforsøkspreparatet (SLC-3010 eller aksitinib), eller deres analoger.
23. Enhver tilstand, terapi, laboratorieavvik, eller annen omstendighet (medisinsk historie eller nåværende bevis) som kan utsette pasienten for risiko ved å delta i den kliniske studien, forårsake forvirring i studieresultatene, eller forstyrre pasientens deltakelse gjennom hele studien.
24. Psykiatriske eller rusmiddelmisbrukslidelser kjent for å forstyrre etterlevelse av studiekrav.
25. Kun for kvinnelige pasienter: Gravid eller ammende.