Et åbent, randomiseret fase 2 klinisk forsøg til evaluering af effektiviteten og sikkerheden af kombinationsbehandlingen med SLC-3010 og axitinib sammenlignet med axitinib-monoterapi som andenlinjesbehandling for lokalt fremskreden eller metastatisk klar celle nyrecellekarcinom

Inklusionskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af lokal fremskreden eller metastatisk ccRCC.

   1. Del 1 (Safety Run-in): Mindst én første-linjes behandling med standardbehandling i recidiverende/metastatisk tilstand.
   2. Del 2 (Fase 2): Anti-PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1) eller anti-PD-L1 (Programmed Cell Death-Ligand 1) monoterapi eller kombinationsbehandling som første-linjes behandling i recidiverende/metastatisk tilstand.
2. Mindst én målebar læsion som defineret af RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1.
3. Mandlige eller kvindelige patienter i alderen ≥ 19 år på den dato, hvor informeret samtykke underskrives.
4. Evne og villighed til at give skriftligt informeret samtykke og at overholde alle studieprocedurer.
5. Anslået forventet levetid på ≥ 3 måneder.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) på 0 eller 1.

7. Tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor. Systemorganklasse Laboratorieresultater

   - Hæmatologi

   : Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500 celler/μL uden støtte fra granulocyt-koloni-stimulerende faktor (G-CSF) inden for 2 uger før første dosis af studieinterventionen.

   Blodpladeantal ≥ 100.000/μL uden støtte fra transfusion inden for 2 uger før screening laboratorieprøveindsamling.

   Hæmoglobin ≥ 9 g/dL uden støtte fra transfusion inden for 2 uger før screening laboratorieprøveindsamling.

   • Koagulation

     :International Normaliseret Ratio (INR) eller Prothrombin Tid (PT) ≤ 1,5 × den øvre grænseværdi (ULN). Hvis patienten modtager antikoaguleringsbehandling, skal PT være inden for det terapeutiske interval for den tilsigtede anvendelse af antikoagulantia.

   • Nyrefunktion

     :Anslået glomerulær filtrationsrate (eGFR) beregnet ved hjælp af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formlen. ≥ 40 mL/min/1,73 m²

   • Leverfunktion :Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN for patienter med Gilberts syndrom), eller hvis total bilirubin er > 1,5 × ULN, direkte bilirubin ≤ ULN.

   Aspartat aminotransferase (AST) og alanin aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN for patienter med dokumenterede levermetastaser).

   Albumin ≥ 2,8 g/dL

8. Hvis der var klinisk signifikante toksiciteter fra tidligere behandlinger, skal de være aftaget til Grad 0 eller Grad 1 ifølge NCI CTCAE v5.0 (Alopeci og ≤ Grad 2 endokrinrelaterede bivirkninger relateret til tidligere immunterapi (f.eks. immunsystem-checkpoint-hæmmere), der kræver medicinsk behandling eller hormonersættelsesterapi, betragtes som acceptable for studiedeltagelse.).
9. Mandlige og kvindelige patienter med barnepotentiale skal acceptere at bruge eksisterende, højeffektive præventionsmetoder med en fejlrate på <1% (Bilag 1) i løbet af behandlingsperioden og i 3 måneder efter sidste administration af studieinterventionen. Acceptable metoder inkluderer barrieremetoder såsom spermiedræbende kondomer eller pessarer. Kvinder med barnepotentiale (WOCBP) defineres som kvinder, der har oplevet menarche og ikke er postmenopausale (inklusive amenoré i mindst 2 år uden hormonterapi eller kirurgisk sterilisation).

10. WOCBP skal have et dokumenteret negativt serum- eller urin-graviditetstest ved screening, udført inden for 3 dage før første administration af studieinterventionen. For ikke-bæreduelige kvinder skal en af følgende være dokumenteret:

    1. Postmenopausal status, defineret som fravær af regelmæssig menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder med et dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau inden for laboratoriets referenceområde for postmenopausale kvinder, eller
    2. Dokumenteret historie for hysterektomi eller bilateral ooforektomi, eller
    3. Medicinsk bekræftet ovarieinsufficiens.

Eksklusionskriterier:

1. Historie for malignitet eller aktiv malignitet andet end målsygdommen i dette studie. Undtagelser er som følger:

   1. Maligniteter, der er blevet behandlet med kurativ hensigt og ikke har recidiveret inden for de seneste 2 år.
   2. Fuldstændigt resekeret basalcellecarcinom eller spinocellulært karcinom i huden.
   3. Enhver type fuldstændigt resekeret carcinoma in situ.
2. Kendte hjerne- eller epiduralmetastaser. Dog kan patienter, der er blevet tilstrækkeligt behandlet med stråleterapi og/eller kirurgi (inklusive radiokirurgi) og har været stabile i mindst 4 uger før første administration af studieinterventionen, indgå. Bemærk: Patienter med en tilfældig fund af en enkelt læsion <1 cm kan være kvalificerede, hvis det vurderes ikke at kræve behandling efter forsøgslederens skøn. Kvalificerede patienter skal være neurologisk asymptomatiske og må ikke have modtaget kortikosteroidbehandling i mindst 2 uger før første administration af studieinterventionen.

3. Diagnose af immundefekt eller nuværende brug af kronisk systemisk kortikosteroid eller anden immundæmpende behandling inden for 7 dage før første administration af studieinterventionen. Topisk (< Grad III), inhaleret kortikosteroid eller intraartikulært kortikosteroid, topiske cremer/lotioner, mundskylninger indeholdende kortikosteroider eller mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison) er tilladt.

   Bemærk: Kronisk brug af ≤ 10 mg/dag prednison eller ækvivalent kan være tilladt efter diskussion og godkendelse fra hovedinstitutionen.

4. Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling (f.eks. sygdomskontrollere, kortikosteroider eller immundæmpende lægemidler) inden for de seneste 2 år. Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologiske kortikosteroider for binyrebarkinsufficiens eller hypopituitarisme) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
5. Kendt infektion med Human Immunodeficiency Virus-1 (HIV-1) eller HIV-2. Kendt aktiv hepatitis B-virusinfektion (dvs. HBsAg positiv) eller hepatitis C-virusinfektion (f.eks. [kvalitativt] påviselig HCV RNA). Patienter med en negativ HCV RNA-test efter en positiv HCV-antistof-test og ingen igangværende anti-HCV-behandling.
6. Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling.

7. Signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder men ikke begrænset til: Stabile arytmier medicinsk kontrolleret med igangværende medicin er tilladt.

   1. QT-interval (interval fra starten af Q-bølgen til slutningen af T-bølgen på EKG) korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) > 480 ms ved screening
   2. Myokardieinfarkt, akut koronart syndrom eller historie for koronar angioplasti/stenting/bypass-operation inden for de seneste 6 måneder.
   3. Kongestiv hjertesvigt (CHF) klassificeret som New York Heart Association (NYHA) Klasse II-IV, eller en historie for NYHA Klasse III eller IV CHF.
8. Patienter med signifikante respiratoriske symptomer, kendte eller mistænkte alvorlige eller svære lungeforhold ved screening, eller som kræver supplerende ilt.
9. Enhver form for systemisk antikancerbehandling (inklusive forsøgsbehandling) inden for 3 uger før første administration af studieinterventionen, eller inden for 5 halveringstider af lægemidlet hvis kendt, alt efter hvad der er kortere.
10. Deltagelse i en interventionel klinisk forsøg med et forsøgslægemiddel eller -udstyr inden for 3 uger før første administration af studieinterventionen i denne kliniske forsøg. Patienter, der deltager i opfølgning, kan indgå, hvis der er gået mere end 3 uger siden sidste administration.
11. Stråleterapi inden for 2 uger før første administration af studieinterventionen. Patienter med igangværende klinisk relaterede komplikationer fra tidligere stråleterapi er ikke kvalificerede.
12. Større kirurgi inden for 2 uger før administration af studieinterventionen. Patienter skal være tilstrækkeligt kommet sig efter enhver toksicitet og/eller komplikationer efter forsøgslederens skøn.
13. Administration af levende vaccine inden for 4 uger før første administration af studieinterventionen. Administration af ikke-levende COVID-19-vacciner inden for 7 dage før DLT-vurderingen er kontraindiceret, da vaccine-relateret toksicitet kan forstyrre sikkerhedsvurderingerne.
14. Tidligere behandling med IL-2 (interleukin-2)-baserede lægemidler.
15. Historie for tidligere axitinib-behandling.
16. Uduelighed til at sluge orale lægemidler eller tilstedeværelse af gastrointestinale forstyrrelser, der kan påvirke absorptionen (f.eks. gastrektomi, partial tarmobstruktion eller malabsorptionssyndrom).
17. Nuværende administration af stærke CYP3A4-inducere (f.eks. mitotan, fenytoin, rifampin, carbamazepin eller perikon), der ikke kan afbrydes under studiet.
18. Nuværende administration af stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks. boceprevir, cobicistat, itraconazol, ketoconazol, clarithromycin, idelalisib, nefazodon, nelfinavir og ritonavir co-administreret med proteasenhæmmere), der ikke kan afbrydes under studiet.
19. Medicinsk signifikant blødning inden for 3 måneder før randomisering. Tumorinvasion/infiltration af større blodkar skal vurderes, og den potentielle risiko for alvorlig blødning på grund af tumorkrympning eller nekrose vil blive overvejet som en del af eksklusionsvurderingen.

20. Igangeværende samtidig behandling i en terapeutisk dosis med antikoagulantia såsom heparin, thrombin eller faktor Xa-hæmmere, eller med antipladeagenter (f.eks. clopidogrel).

    1. Lavdosis aspirin (≤ 100 mg/dag), profylaktisk lavmolekylært vægthæparin (LMWH) og profylaktiske faktor Xa-hæmmere er acceptable.
    2. Antikoagulationsbehandling med LMWH i en terapeutisk dosis er tilladt hos deltagere, der ikke har radiologisk evidens for ukontrollerede hjerne- eller epiduralmetastaser, har været på en stabil dosis af LMWH i mindst 2 uger før randomisering og ikke har historie for tromboemboliske komplikationer eller komplikationer fra antikoagulationsbehandling.

21. Tilstedeværelse af følgende klinisk signifikante sygdomme:

    1. Uhelede alvorlige aktive sår, ulcerationer eller frakturer
    2. Behov for hemodialyse eller peritonealdialyse.
    3. Historie for solide organtransplantation.
    4. Aszites med symptomer, der kræver medicinsk intervention.
22. Kendt overfølsomhed over for enhver komponent af studieinterventionen (SLC-3010 eller axitinib), eller deres analoger.
23. Enhver tilstand, behandling, laboratorieabnormitet eller anden omstændighed (sygdomshistorie eller nuværende evidens), der kan udsætte patienten for risiko ved at deltage i den kliniske forsøg, forårsage forvirring i studieresultater eller forstyrre patientens deltagelse gennem hele studiet.
24. Psykiske lidelser eller stofmisbrugsforstyrrelser, der er kendt for at forstyrre overholdelse af studiekravene.
25. Kun for kvindelige patienter: Gravid eller ammende.