Un essai clinique ouvert, randomisé de phase 2 pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de la thérapie combinée de SLC-3010 et axitinib comparée à la monothérapie par axitinib en tant que traitement de deuxième ligne pour le carcinome rénal à cellules claires localement avancé ou métastatique

Critères d'inclusion :

1. Diagnostic histologique ou cytologique confirmé de carcinome rénal à cellules claires (ccRCC) localement avancé ou métastatique.

   1. Partie 1 (Étude de sécurité) : Au moins un traitement de première intention selon les standards de soins dans le cadre récurrent/métastatique.
   2. Partie 2 (Phase 2) : Monothérapie ou thérapie combinée anti-PD-1 (Protéine 1 de mort cellulaire programmée) ou anti-PD-L1 (Ligand 1 de mort cellulaire programmée) comme traitement de première intention dans le cadre récurrent/métastatique.
2. Au moins une lésion mesurable définie selon les critères RECIST (Critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides) v1.1.
3. Patients hommes ou femmes âgés de ≥ 19 ans à la date de signature du consentement éclairé.
4. Capacité et volonté de fournir un consentement éclairé écrit et de respecter toutes les procédures de l'étude.
5. Espérance de vie estimée ≥ 3 mois.
6. État général (PS) selon l'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.

7. Fonctions organiques adéquates comme défini ci-dessous. Classe d'organe Système Résultats de laboratoire

   - Hématologie

   : Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1500 cellules/μL sans support de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) dans les 2 semaines précédant la première dose de l'intervention de l'étude.

   Numération plaquettaire ≥ 100 000/μL sans transfusion dans les 2 semaines précédant la collecte de l'échantillon de laboratoire de dépistage.

   Hémoglobine ≥ 9 g/dL sans transfusion dans les 2 semaines précédant la collecte de l'échantillon de laboratoire de dépistage.

   • Coagulation

     : Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN). Si le patient reçoit un traitement anticoagulant, le TP doit être dans la plage thérapeutique pour l'usage prévu des anticoagulants.

   • Rein

     : Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) calculé à l'aide de la formule CKD-EPI (Collaboration en épidémiologie de la maladie rénale chronique). ≥ 40 mL/min/1,73 m²

   • Foie : Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (≤ 3 × LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert), ou si la bilirubine totale est > 1,5 × LSN, bilirubine directe ≤ LSN.

   Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN pour les patients avec des métastases hépatiques documentées).

   Albumine ≥ 2,8 g/dL

8. Si des toxicités cliniquement significatives liées aux traitements antérieurs étaient présentes, elles doivent avoir résolu jusqu'au grade 0 ou 1 selon le NCI CTCAE v5.0 (L'alopécie et les événements indésirables endocriniens liés à l'immunothérapie antérieure (p. ex., inhibiteurs de points de contrôle immunitaire) de grade ≤ 2 nécessitant un traitement médical ou une hormonothérapie substitutive sont considérés comme acceptables pour la participation à l'étude.).
9. Les patients hommes et femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives existantes et hautement efficaces avec un taux d'échec <1 % (Annexe 1) pendant la période de traitement et pendant 3 mois après la dernière administration de l'intervention de l'étude. Les méthodes acceptables incluent les méthodes barrières telles que les préservatifs spermicides ou les diaphragmes. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) sont définies comme les femmes ayant eu leurs premières règles et n'étant pas ménopausées (y compris une aménorrhée d'au moins 2 ans sans hormonothérapie ou stérilisation chirurgicale).

10. Les WOCBP doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif documenté au dépistage, réalisé dans les 3 jours précédant la première administration de l'intervention de l'étude. Pour les femmes non en âge de procréer, l'un des éléments suivants doit être documenté :

    1. Statut ménopausique, défini par l'absence de menstruations régulières pendant au moins 12 mois consécutifs avec un taux sérique d'hormone folliculo-stimulante (FSH) documenté dans la plage de référence du laboratoire pour les femmes ménopausées, ou
    2. Antécédents documentés d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale, ou
    3. Insuffisance ovarienne médicalement confirmée.

Critères d'exclusion :

1. Antécédents de malignité ou malignité active autre que la maladie cible de cette étude. Les exceptions sont les suivantes :

   1. Malignités traitées avec une intention curative et n'ayant pas récidivé dans les 2 dernières années.
   2. Carcinome basocellulaire ou carcinome épidermoïde de la peau complètement réséqué.
   3. Tout type de carcinome in situ complètement réséqué.
2. Métastases cérébrales ou affections épidurales connues. Cependant, les patients ayant été suffisamment traités par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stables pendant au moins 4 semaines avant la première administration de l'intervention de l'étude peuvent être inclus. Note : Les patients avec une découverte fortuite d'une lésion unique <1 cm peuvent être éligibles si jugés ne nécessitant pas de traitement à la discrétion de l'investigateur. Les patients éligibles doivent être asymptomatiques sur le plan neurologique et ne doivent pas avoir reçu de corticothérapie pendant au moins 2 semaines avant la première administration de l'intervention de l'étude.

3. Diagnostic d'immunodéficience ou utilisation actuelle de corticostéroïdes systémiques chroniques ou d'autres thérapies immunosuppressives dans les 7 jours précédant la première administration de l'intervention de l'étude. Les corticostéroïdes topiques (< grade III), inhalés, ou intra-articulaires, les crèmes/lotions topiques, les bains de bouche contenant des corticostéroïdes, ou les minéralocorticoïdes (p. ex., fludrocortisone) sont autorisés.

   Note : L'utilisation chronique de ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent peut être autorisée après discussion et approbation par l'institution principale.

4. Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique (p. ex., modulateurs de la maladie, corticostéroïdes, ou médicaments immunosuppresseurs) dans les 2 dernières années. La thérapie de substitution (p. ex., thyroxine, insuline, ou corticostéroïdes physiologiques pour insuffisance surrénale ou hypopituitarisme) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
5. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine-1 (VIH-1) ou VIH-2. Infection active connue par le virus de l'hépatite B (c.-à-d., AgHBs positif) ou infection par le virus de l'hépatite C (p. ex., ARN du VHC [qualitativement] détectable). Patients avec un test ARN du VHC négatif après un test d'anticorps anti-VHC positif et sans traitement anti-VHC en cours.
6. Infection active nécessitant un traitement systémique.

7. Maladies cardiovasculaires significatives, incluant mais sans s'y limiter : Les arythmies stables contrôlées médicalement avec un traitement continu sont autorisées.

   1. Intervalle QT (intervalle du début de l'onde Q à la fin de l'onde T de l'ECG) corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 480 msec au dépistage
   2. Infarctus du myocarde, syndrome coronarien aigu, ou antécédents d'angioplastie/stent/pontage coronarien dans les 6 derniers mois.
   3. Insuffisance cardiaque congestive (ICC) classée comme classe II-IV de la New York Heart Association (NYHA), ou antécédents d'ICC de classe III ou IV de la NYHA.
8. Patients présentant des symptômes respiratoires significatifs, des affections pulmonaires graves ou sévères connues ou suspectées au dépistage, ou nécessitant une oxygénothérapie supplémentaire.
9. Toute forme de traitement anticancéreux systémique (y compris thérapie expérimentale) dans les 3 semaines précédant la première administration de l'intervention de l'étude, ou dans les 5 demi-vies du médicament si connues, selon la période la plus courte.
10. Participation à un essai clinique interventionnel impliquant un médicament ou dispositif expérimental dans les 3 semaines précédant la première administration de l'intervention de l'étude dans cet essai clinique. Les patients participant au suivi peuvent être inclus si plus de 3 semaines se sont écoulées depuis la dernière administration.
11. Radiothérapie dans les 2 semaines précédant la première administration de l'intervention de l'étude. Les patients avec des complications cliniquement liées en cours suite à une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles.
12. Chirurgie majeure dans les 2 semaines précédant l'administration de l'intervention de l'étude. Les patients doivent avoir suffisamment récupéré de toute toxicité et/ou complication à la discrétion de l'investigateur.
13. Administration d'un vaccin vivant dans les 4 semaines précédant la première administration de l'intervention de l'étude. L'administration de vaccins COVID-19 non vivants dans les 7 jours précédant l'évaluation de la DLT est contre-indiquée, car la toxicité liée au vaccin peut interférer avec les évaluations de sécurité.
14. Traitement antérieur utilisant des médicaments à base d'IL-2 (interleukine-2).
15. Antécédents de traitement par axitinib.
16. Incapacité à avaler des médicaments oraux ou présence de troubles gastro-intestinaux pouvant affecter l'absorption (p. ex., gastrectomie, obstruction intestinale partielle, ou syndrome de malabsorption).
17. Administration actuelle d'inducteurs puissants du CYP3A4 (p. ex., mitotane, phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, ou millepertuis) qui ne peuvent pas être interrompus pendant l'étude.
18. Administration actuelle d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex., bocéprévir, cobicistat, itraconazole, kétoconazole, clarithromycine, idélalisib, néfazodone, nelfinavir, et ritonavir co-administré avec des inhibiteurs de protéase) qui ne peuvent pas être interrompus pendant l'étude.
19. Saignement médicalement significatif dans les 3 mois précédant la randomisation. L'envahissement/infiltration tumorale des principaux vaisseaux sanguins doit être évalué, et le risque potentiel d'hémorragie sévère dû à la réduction tumorale ou à la nécrose sera considéré dans l'évaluation d'exclusion.

20. Traitement concomitant en cours à dose thérapeutique avec des anticoagulants tels que l'héparine, la thrombine, ou des inhibiteurs du facteur Xa, ou avec des agents antiplaquettaires (p. ex., clopidogrel).

    1. L'aspirine à faible dose (≤ 100 mg/jour), l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) prophylactique et les inhibiteurs du facteur Xa prophylactiques sont acceptables.
    2. Le traitement anticoagulant avec HBPM à dose thérapeutique est autorisé chez les participants n'ayant pas de preuve radiologique de métastases cérébrales non contrôlées, sous une dose stable d'HBPM depuis au moins 2 semaines avant la randomisation, et sans antécédents de complications thromboemboliques ou de complications liées au traitement anticoagulant.

21. Présence des maladies cliniquement significatives suivantes :

    1. Blessures graves actives non cicatrisées, ulcères, ou fractures
    2. Nécessité d'hémodialyse ou de dialyse péritonéale.
    3. Antécédents de transplantation d'organe solide.
    4. Ascite symptomatique nécessitant une intervention médicale.
22. Hypersensibilité connue à tout composant de l'intervention de l'étude (SLC-3010 ou axitinib), ou à leurs analogues.
23. Toute condition, thérapie, anomalie de laboratoire, ou autre circonstance (antécédents médicaux ou preuve actuelle) pouvant exposer le patient à un risque en participant à l'essai clinique, causer une confusion dans les résultats de l'étude, ou interférer avec la participation du patient tout au long de l'étude.
24. Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus pour interférer avec le respect des exigences de l'étude.
25. Pour les patientes uniquement : Enceinte ou allaitante.