Открытое рандомизированное клиническое исследование фазы 2 для оценки эффективности и безопасности комбинированной терапии SLC-3010 и акситиниба в сравнении с монотерапией акситинибом в качестве терапии второй линии при местнораспространённой или метастатической светлоклеточной почечно-клеточной карциноме

Критерии включения:

1. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз местно-распространенного или метастатического светлоклеточного почечно-клеточного рака (ccRCC).

   1. Часть 1 (Оценка безопасности): По крайней мере одна линия терапии первой линии стандартной терапии в рецидивирующем/метастатическом состоянии.
   2. Часть 2 (Фаза 2): Монотерапия анти-PD-1 (белок запрограммированной клеточной гибели 1) или анти-PD-L1 (лиганд белка запрограммированной клеточной гибели 1) или комбинированная терапия в качестве первой линии лечения в рецидивирующем/метастатическом состоянии.
2. Наличие по крайней мере одного измеримого очага по критериям RECIST (Критерии оценки ответа при солидных опухолях) версия 1.1.
3. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥ 19 лет на дату подписания информированного согласия.
4. Способность и готовность предоставить письменное информированное согласие и соблюдать все процедуры исследования.
5. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
6. Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

7. Адекватные функции органов, как определено ниже. Системно-органный класс Результаты лабораторных тестов

   - Гематология

   : Абсолютное число нейтрофилов (АНН) ≥ 1500 клеток/мкл без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого вмешательства.

   Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл без поддержки трансфузии в течение 2 недель до сбора скринингового лабораторного образца.

   Гемоглобин ≥ 9 г/дл без поддержки трансфузии в течение 2 недель до сбора скринингового лабораторного образца.

   • Коагуляция

     : Международное нормализованное отношение (МНО) или Протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН). Если пациент получает антикоагулянтную терапию, ПВ должно находиться в терапевтическом диапазоне для предполагаемого использования антикоагулянтов.

   • Почки

     : Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), рассчитанная по формуле Коллаборации по эпидемиологии хронической болезни почек (CKD-EPI). ≥ 40 мл/мин/1,73 м²

   • Печень : Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН (≤ 3 × ВГН для пациентов с синдромом Жильбера), или если общий билирубин > 1,5 × ВГН, прямой билирубин ≤ ВГН.

   Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН (≤ 5 × ВГН для пациентов с документированными метастазами в печень).

   Альбумин ≥ 2,8 г/дл

8. Если имелись клинически значимые токсичности от предыдущих терапий, они должны были разрешиться до степени 0 или 1 по NCI CTCAE v5.0 (Алопеция и эндокринные нежелательные явления, связанные с предшествующей иммунотерапией (например, ингибиторами иммунных контрольных точек), степени ≤ 2, требующие медицинского лечения или заместительной гормональной терапии, считаются приемлемыми для участия в исследовании.).
9. Пациенты мужского и женского пола детородного потенциала должны согласиться использовать существующие высокоэффективные методы контрацепции с частотой неудач <1% (Приложение 1) в период лечения и в течение 3 месяцев после последнего введения исследуемого вмешательства. Приемлемые методы включают барьерные методы, такие как спермицидные презервативы или диафрагмы. Женщины детородного потенциала (ЖДП) определяются как женщины, у которых наступила менархе и которые не находятся в постменопаузе (включая аменорею в течение как минимум 2 лет без гормональной терапии или хирургической стерилизации).

10. У ЖДП должен быть документированный отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче при скрининге, проведенный в течение 3 дней до первого введения исследуемого вмешательства. Для женщин, не имеющих детородного потенциала, должен быть документирован один из следующих пунктов:

    1. Постменопаузальный статус, определяемый как отсутствие регулярных менструаций в течение как минимум 12 последовательных месяцев с документированным уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке в пределах лабораторного референсного диапазона для женщин в постменопаузе, или
    2. Документированный анамнез гистерэктомии или двусторонней овариэктомии, или
    3. Медицински подтвержденная недостаточность яичников.

Критерии исключения:

1. Анамнез злокачественного новообразования или активное злокачественное новообразование, отличное от целевого заболевания в данном исследовании. Исключения составляют следующие:

   1. Злокачественные новообразования, которые лечились с целью излечения и не рецидивировали в течение последних 2 лет.
   2. Полностью удаленная базальноклеточная карцинома или плоскоклеточный рак кожи.
   3. Любой тип полностью удаленного карцинома in situ.
2. Известные метастазы в головной мозг или эпидуральные состояния. Однако пациенты, которые были адекватно пролечены лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством (включая радиохирургию) и были стабильны в течение как минимум 4 недель до первого введения исследуемого вмешательства, могут быть включены. Примечание: Пациенты со случайной находкой единичного очага <1 см могут быть признаны подходящими, если, по усмотрению исследователя, считается, что лечение не требуется. Подходящие пациенты должны быть неврологически бессимптомными и не должны получать кортикостероидную терапию в течение как минимум 2 недель до первого введения исследуемого вмешательства.

3. Диагноз иммунодефицита или текущее использование хронических системных кортикостероидов или другой иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первого введения исследуемого вмешательства. Допускаются топические (< III степени), ингаляционные кортикостероиды, или внутрисуставные кортикостероиды, топические кремы/лосьоны, ополаскиватели для рта, содержащие кортикостероиды, или минералокортикоиды (например, флудрокортизон).

   Примечание: Хроническое использование ≤ 10 мг/день преднизона или эквивалента может быть разрешено после обсуждения и одобрения ведущим учреждением.

4. Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения (например, контроллеров заболевания, кортикостероидов или иммуносупрессивных препаратов) в течение последних 2 лет. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологические кортикостероиды при надпочечниковой недостаточности или гипопитуитаризме) не считается формой системного лечения.
5. Известная инфекция вирусом иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1) или ВИЧ-2. Известная активная инфекция вирусом гепатита B (т.е. HBsAg положительный) или вирусом гепатита C (например, [качественно] определяемая РНК ВГС). Пациенты с отрицательным тестом на РНК ВГС после положительного теста на антитела к ВГС и без текущей противовирусной терапии против ВГС.
6. Активная инфекция, требующая системной терапии.

7. Значительные сердечно-сосудистые заболевания, включая, но не ограничиваясь: Стабильные аритмии, медикаментозно контролируемые постоянным приемом лекарств, разрешены.

   1. Интервал QT (интервал от начала Q-волны до конца T-волны на ЭКГ), скорректированный по частоте сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) > 480 мсек при скрининге
   2. Инфаркт миокарда, острый коронарный синдром или анамнез коронарной ангиопластики/стентирования/шунтирования в течение последних 6 месяцев.
   3. Застойная сердечная недостаточность (ЗСН), классифицируемая как II-IV класс по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), или анамнез ЗСН III или IV класса по NYHA.
8. Пациенты со значительными респираторными симптомами, известными или подозреваемыми серьезными или тяжелыми легочными состояниями при скрининге, или требующие дополнительного кислорода.
9. Любая форма системной противоопухолевой терапии (включая исследуемую терапию) в течение 3 недель до первого введения исследуемого вмешательства, или в течение 5 периодов полувыведения препарата, если он известен, в зависимости от того, что короче.
10. Участие в интервенционном клиническом исследовании с исследуемым препаратом или устройством в течение 3 недель до первого введения исследуемого вмешательства в данном клиническом исследовании. Пациенты, участвующие в последующем наблюдении, могут быть включены, если с момента последнего введения прошло более 3 недель.
11. Лучевая терапия в течение 2 недель до первого введения исследуемого вмешательства. Пациенты с текущими клинически связанными осложнениями от предыдущей лучевой терапии не подходят.
12. Крупное хирургическое вмешательство в течение 2 недель до введения исследуемого вмешательства. Пациенты должны были достаточно восстановиться от любой токсичности и/или осложнений по усмотрению исследователя.
13. Введение живой вакцины в течение 4 недель до первого введения исследуемого вмешательства. Введение неживых вакцин против COVID-19 в течение 7 дней до оценки ДЛТ противопоказано, так как токсичность, связанная с вакциной, может повлиять на оценку безопасности.
14. Предшествующая терапия с использованием препаратов на основе ИЛ-2 (интерлейкина-2).
15. Анамнез предшествующего лечения акситинибом.
16. Невозможность проглатывать пероральные препараты или наличие желудочно-кишечных расстройств, которые могут повлиять на всасывание (например, гастрэктомия, частичная кишечная непроходимость или синдром мальабсорбции).
17. Текущее введение сильных индукторов CYP3A4 (например, митотана, фенитоина, рифампина, карбамазепина или зверобоя продырявленного), которые не могут быть отменены во время исследования.
18. Текущее введение сильных ингибиторов CYP3A4 (например, боцепревира, кобицистата, итраконазола, кетоконазола, кларитромицина, иделалисиба, нефазодона, нелфинавира и ритонавира в комбинации с ингибиторами протеазы), которые не могут быть отменены во время исследования.
19. Клинически значимое кровотечение в течение 3 месяцев до рандомизации. Должна быть оценена инвазия/инфильтрация опухоли в крупные кровеносные сосуды, и потенциальный риск тяжелого кровоизлияния из-за уменьшения опухоли или некроза будет учитываться как часть оценки исключения.

20. Текущее сопутствующее лечение в терапевтической дозе антикоагулянтами, такими как гепарин, тромбин или ингибиторы фактора Xa, или антиагрегантами (например, клопидогрель).

    1. Низкие дозы аспирина (≤ 100 мг/день), профилактический низкомолекулярный гепарин (НМГ) и профилактические ингибиторы фактора Xa приемлемы.
    2. Антикоагулянтная терапия НМГ в терапевтической дозе разрешена у участников, у которых нет рентгенологических признаков неконтролируемых метастазов в головной мозг, которые получали стабильную дозу НМГ в течение как минимум 2 недель до рандомизации и у которых нет анамнеза тромбоэмболических осложнений или осложнений от антикоагулянтной терапии.

21. Наличие следующих клинически значимых заболеваний:

    1. Незаживающие серьезные активные раны, язвы или переломы
    2. Необходимость гемодиализа или перитонеального диализа.
    3. Анамнез трансплантации солидных органов.
    4. Асцит с симптомами, требующими медицинского вмешательства.
22. Известная гиперчувствительность к любому компоненту исследуемого вмешательства (SLC-3010 или акситинибу) или их аналогам.
23. Любое состояние, терапия, лабораторная аномалия или иное обстоятельство (анамнез или текущие данные), которые могут подвергнуть пациента риску в результате участия в клиническом исследовании, вызвать путаницу в результатах исследования или помешать участию пациента на протяжении всего исследования.
24. Психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые, как известно, мешают соблюдению требований исследования.
25. Только для пациентов женского пола: Беременность или грудное вскармливание.