Uno Studio Clinico di Fase 2 Randomizzato in Aperto per Valutare l'Efficacia e la Sicurezza della Terapia di Combinazione di SLC-3010 e Axitinib Confrontata con la Monoterapia con Axitinib come Trattamento di Seconda Linea per il Carcinoma Renale a Cellule Chiare Localmente Avanzato o Metastatico

Criteri di inclusione:

1. Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di ccRCC localmente avanzato o metastatico.

   1. Parte 1 (Safety Run-in): Almeno un trattamento di prima linea di standard of care nel contesto recidivante/metastatico.
   2. Parte 2 (Fase 2): Monoterapia anti-PD-1 (Proteina 1 di Morte Cellulare Programmata) o anti-PD-L1 (Ligando 1 di Morte Cellulare Programmata) o terapia di combinazione come trattamento di prima linea nel contesto recidivante/metastatico.
2. Almeno una lesione misurabile come definito da RECIST (Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi) v1.1.
3. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 19 anni alla data di firma del consenso informato.
4. Capacità e disponibilità a fornire il consenso informato scritto e a rispettare tutte le procedure dello studio.
5. Aspettativa di vita stimata ≥ 3 mesi.
6. Stato di performance (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.

7. Funzioni d'organo adeguate come definito di seguito. Classe di sistema d'organo Risultati di laboratorio

   - Ematologia

   : Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500 cellule/μL senza supporto di fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) entro 2 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio.

   Conta piastrinica ≥ 100.000/μL senza supporto di trasfusione entro 2 settimane prima del prelievo del campione di laboratorio per lo screening.

   Emoglobina ≥ 9 g/dL senza supporto di trasfusione entro 2 settimane prima del prelievo del campione di laboratorio per lo screening.

   • Coagulazione

     :Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) o Tempo di Protrombina (PT) ≤ 1,5 × il limite superiore della norma (ULN). Se il paziente è in terapia anticoagulante, il PT deve rientrare nell'intervallo terapeutico per l'uso previsto degli anticoagulanti.

   • Reni

     :Filtrazione glomerulare stimata (eGFR) calcolata utilizzando la formula della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). ≥ 40 mL/min/1,73 m2

   • Fegato :Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN per pazienti con sindrome di Gilbert), o se la bilirubina totale è > 1,5 × ULN, bilirubina diretta ≤ ULN.

   Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN per pazienti con metastasi epatiche documentate).

   Albumina ≥ 2,8 g/dL

8. Se ci fossero tossicità clinicamente significative da terapie precedenti, queste devono essersi risolte a Grado 0 o Grado 1 secondo l'NCI CTCAE v5.0 (Alopecia ed eventi avversi endocrino-correlati ≤ Grado 2 correlati a precedente immunoterapia (ad es., inibitori del checkpoint immunitario) che richiedono trattamento medico o terapia ormonale sostitutiva sono considerati accettabili per la partecipazione allo studio.).
9. Pazienti maschi e femmine in età fertile devono acconsentire a utilizzare metodi contraccettivi esistenti altamente efficaci con un tasso di fallimento <1% (Appendice 1) durante il periodo di trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima somministrazione dell'intervento dello studio. I metodi accettabili includono metodi di barriera come preservativi spermicidi o diaframmi. Donne in età fertile (WOCBP) sono definite come donne che hanno avuto il menarca e non sono in postmenopausa (inclusa amenorrea per almeno 2 anni senza terapia ormonale o sterilizzazione chirurgica).

10. Le WOCBP devono avere un test di gravidanza sierico o urinario negativo documentato allo screening, eseguito entro 3 giorni prima della prima somministrazione dell'intervento dello studio. Per le donne non in età fertile, deve essere documentato uno dei seguenti:

    1. Stato postmenopausale, definito come assenza di mestruazioni regolari per almeno 12 mesi consecutivi con un livello sierico di ormone follicolo-stimolante (FSH) documentato entro l'intervallo di riferimento di laboratorio per donne in postmenopausa, o
    2. Storia documentata di isterectomia o ooforectomia bilaterale, o
    3. Insufficienza ovarica confermata medicalmente.

Criteri di esclusione:

1. Storia di malignità o malignità attiva diversa dalla malattia target in questo studio. Le eccezioni sono le seguenti:

   1. Malignità trattate con intento curativo e non recidivate negli ultimi 2 anni.
   2. Carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle completamente asportato.
   3. Qualsiasi tipo di carcinoma in situ completamente asportato.
2. Metastasi cerebrali note o condizioni epidurali. Tuttavia, possono essere arruolati pazienti che sono stati sufficientemente trattati con radioterapia e/o chirurgia (inclusa radiochirurgia) e sono stati stabili per almeno 4 settimane prima della prima somministrazione dell'intervento dello studio. Nota: Pazienti con un reperto incidentale di una singola lesione <1 cm possono essere eleggibili se ritenuti non richiedenti trattamento a discrezione dello sperimentatore. I pazienti eleggibili devono essere asintomatici neurologicamente e non devono aver ricevuto terapia corticosteroidea per almeno 2 settimane prima della prima somministrazione dell'intervento dello studio.

3. Diagnosi di immunodeficienza o uso attuale di corticosteroidi sistemici cronici o altra terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima somministrazione dell'intervento dello studio. Sono consentiti corticosteroidi topici (< Grado III), inalati, o intra-articolari, creme/lotion topiche, collutori contenenti corticosteroidi, o mineralcorticoidi (ad es., fludrocortisone).

   Nota: L'uso cronico di ≤ 10 mg/giorno di prednisone o equivalente può essere consentito dopo discussione e approvazione da parte dell'istituzione principale.

4. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto trattamento sistemico (ad es., controllori di malattia, corticosteroidi, o farmaci immunosoppressivi) negli ultimi 2 anni. La terapia sostitutiva (ad es., tiroxina, insulina, o corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipopituitarismo) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
5. Infezione nota con Virus dell'Immunodeficienza Umana-1 (HIV-1) o HIV-2. Infezione attiva nota da virus dell'epatite B (cioè, HBsAg positivo) o infezione da virus dell'epatite C (ad es., [qualitativamente] RNA dell'HCV rilevabile). Pazienti con test dell'RNA dell'HCV negativo dopo un test anticorpale dell'HCV positivo e nessuna terapia anti-HCV in corso.
6. Infezione attiva che richiede terapia sistemica.

7. Malattie cardiovascolari significative, incluse ma non limitate a: Sono consentite aritmie stabili controllate medicalmente con terapia in corso.

   1. Intervallo QT (Intervallo dall'inizio dell'onda Q alla fine dell'onda T dell'ECG) corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 480 msec allo screening
   2. Infarto miocardico, sindrome coronarica acuta, o storia di angioplastica/stenting/bypass coronarico negli ultimi 6 mesi.
   3. Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) classificata come Classe II-IV della New York Heart Association (NYHA), o una storia di CHF di Classe III o IV della NYHA.
8. Pazienti con sintomi respiratori significativi, condizioni polmonari gravi o severe note o sospette allo screening, o che richiedono ossigeno supplementare.
9. Qualsiasi forma di terapia antitumorale sistemica (inclusa terapia sperimentale) entro 3 settimane prima della prima somministrazione dell'intervento dello studio, o entro 5 emivite del farmaco se nota, qualunque sia più breve.
10. Partecipazione a una sperimentazione clinica interventistica che coinvolge un farmaco o dispositivo sperimentale entro 3 settimane prima della prima somministrazione dell'intervento dello studio in questa sperimentazione clinica. Pazienti che stanno partecipando al follow-up possono essere arruolati se sono passate più di 3 settimane dall'ultima somministrazione.
11. Radioterapia entro 2 settimane prima della prima somministrazione dell'intervento dello studio. Pazienti con complicanze clinicamente correlate in corso da precedente radioterapia non sono eleggibili.
12. Chirurgia maggiore entro 2 settimane prima della somministrazione dell'intervento dello studio. I pazienti devono essersi sufficientemente ripresi da qualsiasi tossicità e/o complicanze a discrezione dello sperimentatore.
13. Somministrazione di vaccino vivo entro 4 settimane prima della prima somministrazione dell'intervento dello studio. La somministrazione di vaccini COVID-19 non vivi entro 7 giorni prima della valutazione DLT è controindicata, poiché la tossicità correlata al vaccino può interferire con le valutazioni di sicurezza.
14. Terapia precedente utilizzando farmaci basati su IL-2 (interleuchina-2).
15. Storia di trattamento precedente con axitinib.
16. Incapacità di deglutire farmaci orali o presenza di disturbi gastrointestinali che possono influenzare l'assorbimento (ad es., gastrectomia, ostruzione intestinale parziale, o sindrome da malassorbimento).
17. Somministrazione attuale di induttori potenti di CYP3A4 (ad es., mitotane, fenitoina, rifampina, carbamazepina, o iperico) che non possono essere interrotti durante lo studio.
18. Somministrazione attuale di inibitori potenti di CYP3A4 (ad es., boceprevir, cobicistat, itraconazolo, ketoconazolo, claritromicina, idelalisib, nefazodone, nelfinavir, e ritonavir co-somministrato con inibitori della proteasi) che non possono essere interrotti durante lo studio.
19. Sanguinamento clinicamente significativo entro 3 mesi prima della randomizzazione. L'invasione/infiltrazione tumorale dei principali vasi sanguigni deve essere valutata, e il rischio potenziale di emorragia grave dovuta a riduzione o necrosi tumorale sarà considerato come parte della valutazione di esclusione.

20. Trattamento concomitante in corso a dose terapeutica con anticoagulanti come eparina, trombina, o inibitori del fattore Xa, o con agenti antiaggreganti piastrinici (ad es., clopidogrel).

    1. Basse dosi di aspirina (≤ 100 mg/giorno), eparina a basso peso molecolare (LMWH) profilattica e inibitori del fattore Xa profilattici sono accettabili.
    2. La terapia anticoagulante con LMWH a dose terapeutica è consentita in partecipanti che non hanno evidenza radiologica di metastasi cerebrali non controllate, sono stati in una dose stabile di LMWH per almeno 2 settimane prima della randomizzazione, e non hanno storia di complicanze tromboemboliche o complicanze da terapia anticoagulante.

21. Presenza delle seguenti malattie clinicamente significative:

    1. Ferite attive gravi non guarite, ulcere, o fratture
    2. Necessità di emodialisi o dialisi peritoneale.
    3. Storia di trapianto di organo solido.
    4. Ascite con sintomi che richiedono intervento medico.
22. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente dell'intervento dello studio (SLC-3010 o axitinib), o loro analoghi.
23. Qualsiasi condizione, terapia, anomalia di laboratorio, o altra circostanza (storia medica o evidenza attuale) che possa esporre il paziente a rischio partecipando alla sperimentazione clinica, causare confusione nei risultati dello studio, o interferire con la partecipazione del paziente per tutta la durata dello studio.
24. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti per interferire con l'aderenza ai requisiti dello studio.
25. Solo per pazienti di sesso femminile: Gravidanza o allattamento.