Een open-label, gerandomiseerde fase 2 klinische studie om de werkzaamheid en veiligheid van de combinatietherapie van SLC-3010 en axitinib te evalueren in vergelijking met axitinib-monotherapie als tweedelijnsbehandeling voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom

Inclusiecriteria:

1. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van lokaal gevorderd of gemetastaseerd ccRCC.

   1. Deel 1 (Veiligheidsinloop): Minstens één eerstelijnsbehandeling van standaardzorg in de recidiverende/gemetastaseerde setting.
   2. Deel 2 (Fase 2): Anti-PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1) of anti-PD-L1 (Programmed Cell Death-Ligand 1) monotherapie of combinatietherapie als eerstelijnsbehandeling in de recidiverende/gemetastaseerde setting.
2. Minstens één meetbare laesie zoals gedefinieerd door RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1.
3. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van ≥ 19 jaar op de datum waarop de geïnformeerde toestemming wordt ondertekend.
4. Vermogen en bereidheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te verlenen en aan alle studieprocedures te voldoen.
5. Geschatte levensverwachting van ≥ 3 maanden.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) van 0 of 1.

7. Voldoende orgaanfuncties zoals hieronder gedefinieerd. Systeemorgaanklasse Laboratoriumtestresultaten

   - Hematologie

   : Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1500 cellen/µL zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) binnen 2 weken voor de eerste dosis van de studie-interventie.

   Bloedplaatjestelling ≥ 100.000/µL zonder ondersteuning van transfusie binnen 2 weken voorafgaand aan de verzameling van het screeningslaboratoriummonster.

   Hemoglobine ≥ 9 g/dL zonder ondersteuning van transfusie binnen 2 weken voorafgaand aan de verzameling van het screeningslaboratoriummonster.

   • Stolling

     :International Normalized Ratio (INR) of Protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × de bovengrens van normaal (ULN). Als de patiënt antistollingstherapie krijgt, moet de PT binnen het therapeutische bereik liggen voor het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen.

   • Nier

     :Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) berekend met de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-formule. ≥ 40 mL/min/1,73 m2

   • Lever :Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert), of als totaal bilirubine > 1,5 × ULN is, direct bilirubine ≤ ULN.

   Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN voor patiënten met gedocumenteerde levermetastasen).

   Albumine ≥ 2,8 g/dL

8. Als er klinisch significante toxiciteiten van eerdere therapieën waren, moeten deze zijn opgelost tot Graad 0 of Graad 1 volgens de NCI CTCAE v5.0 (Alopecia en ≤ Graad 2 endocriene-gerelateerde bijwerkingen gerelateerd aan eerdere immunotherapie (bijv. immuuncheckpointremmers) die medische behandeling of hormoonvervangende therapie vereisen, worden als acceptabel beschouwd voor deelname aan de studie.).
9. Mannelijke en vrouwelijke patiënten met kinderwens moeten akkoord gaan met het gebruik van bestaande, zeer effectieve anticonceptiemethoden met een faalpercentage van <1% (Bijlage 1) tijdens de behandelingsperiode en gedurende 3 maanden na de laatste toediening van de studie-interventie. Acceptabele methoden omvatten barrièremethoden zoals spermicide condooms of diafragma's. Vrouwen met kinderwens (WOCBP) worden gedefinieerd als vrouwen die menarche hebben meegemaakt en niet postmenopauzaal zijn (inclusief amenorroe gedurende minstens 2 jaar zonder hormoontherapie of chirurgische sterilisatie).

10. WOCBP moeten een gedocumenteerde negatieve serum- of urinetest voor zwangerschap hebben bij screening, uitgevoerd binnen 3 dagen voor de eerste toediening van de studie-interventie. Voor vrouwen zonder kinderwens moet een van het volgende zijn gedocumenteerd:

    1. Postmenopauzale status, gedefinieerd als de afwezigheid van regelmatige menstruatie gedurende minstens 12 opeenvolgende maanden met een gedocumenteerd serum follikelstimulerend hormoon (FSH)-niveau binnen het laboratoriumreferentieberek voor postmenopauzale vrouwen, of
    2. Gedocumenteerde voorgeschiedenis van hysterectomie of bilaterale ovariëctomie, of
    3. Medisch bevestigd ovarieel falen.

Exclusiecriteria:

1. Voorgeschiedenis van maligniteit of actieve maligniteit anders dan de doelziekte in deze studie. Uitzonderingen zijn als volgt:

   1. Maligniteiten die met curatieve intentie zijn behandeld en niet binnen de afgelopen 2 jaar zijn teruggekeerd.
   2. Volledig verwijderd basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid.
   3. Elk type volledig verwijderd carcinoma in situ.
2. Bekende hersenmetastasen of epidurale aandoeningen. Echter, patiënten die voldoende zijn behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel zijn geweest gedurende minstens 4 weken voor de eerste toediening van de studie-interventie kunnen worden ingesloten. Opmerking: Patiënten met een toevalsbevinding van een enkele laesie <1 cm kunnen in aanmerking komen als wordt geoordeeld dat behandeling niet nodig is naar het oordeel van de onderzoeker. In aanmerking komende patiënten moeten neurologisch asymptomatisch zijn en mogen geen corticosteroïdentherapie hebben ontvangen gedurende minstens 2 weken voor de eerste toediening van de studie-interventie.

3. Diagnose van immunodeficiëntie of huidig gebruik van chronische systemische corticosteroïden of andere immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voor de eerste toediening van de studie-interventie. Topical (< Graad III), geïnhaleerde corticosteroïden, of intra-articulaire corticosteroïden, topicale crèmes/lotions, mondspoelingen die corticosteroïden bevatten, of mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison) zijn toegestaan.

   Opmerking: Chronisch gebruik van ≤ 10 mg/dag prednison of equivalent kan worden toegestaan na overleg en goedkeuring door de hoofdinstelling.

4. Actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling (bijv. ziekte-controllers, corticosteroïden of immunosuppressiva) heeft vereist binnen de afgelopen 2 jaar. Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden voor bijnierinsufficiëntie of hypopituïtarisme) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
5. Bekende infectie met Humaan Immunodeficiëntievirus-1 (HIV-1) of HIV-2. Bekende actieve hepatitis B-virusinfectie (d.w.z. HBsAg positief) of hepatitis C-virusinfectie (bijv. [kwalitatief] detecteerbaar HCV RNA). Patiënten met een negatieve HCV RNA-test na een positieve HCV-antilichaamtest en geen lopende anti-HCV-therapie.
6. Actieve infectie die systemische therapie vereist.

7. Significante cardiovasculaire ziekten, inclusief maar niet beperkt tot: Stabiele aritmieën die medisch gecontroleerd worden met voortdurende medicatie zijn toegestaan.

   1. QT-interval (Interval vanaf het begin van de Q-golf tot het einde van de T-golf van het ECG) gecorrigeerd voor hartslag met de formule van Fridericia (QTcF) > 480 msec bij screening
   2. Myocardinfarct, acuut coronair syndroom of voorgeschiedenis van coronaire angioplastiek/stenting/overbrugging binnen de afgelopen 6 maanden.
   3. Congestief hartfalen (CHF) geclassificeerd als New York Heart Association (NYHA) Klasse II-IV, of een voorgeschiedenis van NYHA Klasse III of IV CHF.
8. Patiënten met significante respiratoire symptomen, bekende of vermoedelijke ernstige of ernstige longaandoeningen bij screening, of die aanvullende zuurstof nodig hebben.
9. Elke vorm van systemische antikankertherapie (inclusief onderzoekstherapie) binnen 3 weken voor de eerste toediening van de studie-interventie, of binnen 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel indien bekend, wat korter is.
10. Deelname aan een interventionele klinische studie met een onderzoeksgeneesmiddel of -apparaat binnen 3 weken voor de eerste toediening van de studie-interventie in deze klinische studie. Patiënten die deelnemen aan follow-up kunnen worden ingesloten als meer dan 3 weken zijn verstreken sinds de laatste toediening.
11. Radiotherapie binnen 2 weken voor de eerste toediening van de studie-interventie. Patiënten met aanhoudende klinisch gerelateerde complicaties van eerdere radiotherapie komen niet in aanmerking.
12. Grote chirurgie binnen 2 weken voor toediening van de studie-interventie. Patiënten moeten voldoende hersteld zijn van eventuele toxiciteit en/of complicaties naar het oordeel van de onderzoeker.
13. Toediening van levend vaccin binnen 4 weken voor de eerste toediening van de studie-interventie. Toediening van niet-levende COVID-19-vaccins binnen 7 dagen voor de DLT-beoordeling is gecontra-indiceerd, omdat vaccin-gerelateerde toxiciteit de veiligheidsbeoordelingen kan verstoren.
14. Eerdere therapie met IL-2 (interleukine-2)-gebaseerde geneesmiddelen.
15. Voorgeschiedenis van eerdere axitinib-behandeling.
16. Onvermogen om orale geneesmiddelen in te slikken of aanwezigheid van gastro-intestinale aandoeningen die de absorptie kunnen beïnvloeden (bijv. gastrectomie, partiële darmobstructie of malabsorptiesyndroom).
17. Huidige toediening van sterke CYP3A4-induceerders (bijv. mitotaan, fenytoïne, rifampine, carbamazepine of Sint-Janskruid) die niet kunnen worden gestaakt tijdens de studie.
18. Huidige toediening van sterke CYP3A4-remmers (bijv. boceprevir, cobicistat, itraconazol, ketoconazol, claritromycine, idelalisib, nefazodon, nelfinavir en ritonavir gecombineerd met proteaseremmers) die niet kunnen worden gestaakt tijdens de studie.
19. Medisch significante bloeding binnen 3 maanden voor randomisatie. Tumorinvasie/infiltratie van grote bloedvaten moet worden geëvalueerd, en het potentiële risico van ernstige bloeding als gevolg van tumorverkleining of necrose zal worden overwogen als onderdeel van de exclusiebeoordeling.

20. Voortdurende gelijktijdige behandeling met een therapeutische dosis antistollingsmiddelen zoals heparine, trombine of factor Xa-remmers, of met bloedplaatjesaggregatieremmers (bijv. clopidogrel).

    1. Lage dosis aspirine (≤ 100 mg/dag), profylactische laagmoleculaire heparine (LMWH) en profylactische factor Xa-remmers zijn acceptabel.
    2. Antistollingstherapie met LMWH in een therapeutische dosis is toegestaan bij deelnemers die geen radiologisch bewijs hebben van ongecontroleerde hersenmetastasen, die gedurende minstens 2 weken voor randomisatie een stabiele dosis LMWH hebben gebruikt, en geen voorgeschiedenis hebben van trombo-embolische complicaties of complicaties van antistollingstherapie.

21. Aanwezigheid van de volgende klinisch significante ziekten:

    1. Ongenezen ernstige actieve wonden, ulcera of fracturen
    2. Behoefte aan hemodialyse of peritoneaaldialyse.
    3. Voorgeschiedenis van vaste orgaantransplantatie.
    4. Ascites met symptomen die medische interventie vereisen.
22. Bekende overgevoeligheid voor enig bestanddeel van de studie-interventie (SLC-3010 of axitinib), of hun analogen.
23. Elke aandoening, therapie, laboratoriumafwijking of andere omstandigheid (medische voorgeschiedenis of huidig bewijs) die de patiënt aan risico kan blootstellen door deelname aan de klinische studie, verwarring kan veroorzaken in studieresultaten, of de deelname van de patiënt gedurende de hele studie kan verstoren.
24. Psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen waarvan bekend is dat ze de naleving van studievoorwaarden verstoren.
25. Alleen voor vrouwelijke patiënten: Zwanger of borstvoeding gevend.